Médicaments à base de Abiratérone acétate au Maroc

Indications

ZYTIGA est indiqué en association avec la prednisone ou la prednisolone dans : • le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec d'un traitement par suppression androgénique et pour lesquels la chimiothérapie n'est pas encore cliniquement indiquée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) • le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel.
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Fonctionnement

Groupe pharmacothérapeutique : Endocrinothérapie, autres antagonistes hormonaux et agents apparentés classe ATC : L02BX03 Mécanisme d'action L'acétate d'abiratérone (ZYTIGA) est transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes.
Plus spécifiquement, l'abiratérone inhibe de manière sélective l'enzyme 17alpha-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17).
Cette enzyme est exprimée et nécessaire lors de la biosynthèse des androgènes au niveau des testicules, des glandes surrénales et des tissus tumoraux prostatiques.
Le CYP17 catalyse la conversion de la prégnénolone et de la progestérone en précurseurs de la testostérone, respectivement la DHEA et l'androstènedione, par 17alpha-hydroxylation et rupture de la liaison C17,20.
L'inhibition du CYP17 entraîne également une augmentation de la production de minéralocorticoïdes par les glandes surrénales (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Le cancer de la prostate sensible aux androgènes répond aux traitements qui diminuent les taux d'androgènes.
Les traitements suppresseurs des androgènes, tels que les analogues de la LH-RH ou l'orchidectomie, réduisent la production d'androgènes dans les testicules mais n'affectent pas leur production par les glandes surrénales ni dans la tumeur.
Administré en même temps que des analogues de la LH-RH (ou que l'orchidectomie), le traitement par ZYTIGA abaisse le taux de testostérone sérique à un niveau indétectable (par les méthodes de dosage commercialisées).
Effets pharmacodynamiques ZYTIGA diminue les taux sériques de testostérone et des autres androgènes à des niveaux inférieurs à ceux atteints par l'utilisation des analogues de la LH-RH seuls ou par l'orchidectomie.
Ceci est dû à l'inhibition sélective de l'enzyme CYP17 nécessaire à la biosynthèse des androgènes.
L'antigène prostatique spécifique (PSA) sert de biomarqueur chez les patients atteints de cancer de la prostate.
Lors d'une étude clinique de phase 3 chez des patients en échec de chimiothérapie contenant des taxanes, 38% des patients traités par ZYTIGA ont vu leur taux de PSA baisser d'au moins 50% par rapport à la valeur initiale, contre 10% pour le groupe placebo.
Efficacité et sécurité clinique L'efficacité a été établie au cours de deux études cliniques (études 301 et 302) de phase 3, multicentriques, randomisées, contrôlées versus placebo, chez des patients atteints de cancer métastatique de la prostate résistant à la castration.
Les patients inclus dans l'étude 302 n'avaient pas eu de chimiothérapie antérieure par docétaxel ; alors que les patients inclus dans l'étude 301 avaient déjà reçu au préalable du docétaxel.
Les patients étaient traités par un analogue de la LH-RH ou avaient précédemment été traités par orchidectomie.
Dans le groupe recevant la substance active, ZYTIGA a été administré à une dose de 1000 mg par jour en association avec la prednisone ou la prednisolone à une dose faible de 5 mg, deux fois par jour.
Les patients du groupe témoin ont reçu un placebo et de la prednisone ou de la prednisolone à une dose faible de 5 mg, deux fois par jour.
Les modifications du taux de PSA sérique pris isolément ne sont pas toujours prédictives du bénéfice clinique.
Ainsi, dans ces deux études, il était recommandé que les patients poursuivent leurs traitements jusqu'à ce que les critères d'arrêt soient remplis pour chaque étude comme spécifié ci-après.
Étude 302 (patients n'ayant pas eu de chimiothérapie antérieure) Cette étude a inclus des patients n'ayant pas eu de chimiothérapie antérieure qui étaient asymptomatiques ou peu symptomatiques et pour lesquels la chimiothérapie n'était pas encore cliniquement indiquée.
Un score ne dépassant pas 0-1 sur l'échelle BPI-SF (Brief Pain Inventory-Short Form) au cours des dernières 24 heures était considéré comme asymptomatique, et un score de 2-3 était considéré comme peu symptomatique.
Dans l'étude 302, (n=1088) l'âge médian des patients inclus était de 71 ans pour les patients traités par ZYTIGA plus prednisone ou prednisolone et de 70 ans pour les patients traités par placebo plus prednisone ou prednisolone.
Le nombre de patients traités par ZYTIGA par groupe ethnique était de 520 sujets de race blanche (95,4%), 15 sujets de race noire (2,8%), 4 sujets asiatiques (0,7%) et 6 sujets d'autres groupes ethniques (1,1%).
Dans chacun des deux bras, l'indice de performance à l'échelle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) était de 0 pour 76% des patients et de 1 pour 24% des patients.
Cinquante pourcent des patients n'avaient que des métastases osseuses, 31% des patients avaient des métastases osseuses et des tissus mous ou des ganglions lymphatiques et 19% des patients avaient seulement des métastases des tissus mous ou des ganglions lymphatiques.
Les patients présentant des métastases viscérales étaient exclus.
Les co-critères primaires d'efficacité étaient la survie globale et la survie sans progression radiologique (rPFS).
En plus de ces co-critères primaires, le bénéfice a également été évalué par le délai jusqu'à l'utilisation des opiacés pour les douleurs cancéreuses, le délai jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie, le délai jusqu'à la détérioration de l'indice de performance à l'échelle ECOG >= 1 point et le délai jusqu'à l'augmentation du PSA sur la base des critères PCWG2 (Prostate Cancer Working Group-2).
Les traitements à l'étude ont été arrêtés à l'apparition d'une progression clinique sans équivoque.
Les traitements pouvaient aussi être arrêtés au moment de la confirmation de la progression radiologique, laissée à la discrétion de l'investigateur.
La survie sans progression radiologique a été évaluée à l'aide d'études d'imagerie séquentielle comme défini par les critères PCWG2 (pour les lésions osseuses) et par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) modifiés (pour les lésions des tissus mous).
L'analyse de la rPFS était basée sur une évaluation centralisée de la progression radiologique.
Lors de l'analyse planifiée de la rPFS il y avait 401 événements ; soit 150 (28%) patients traités par ZYTIGA et 251 (46%) patients traités par placebo ayant progressé radiologiquement ou étant décédés.
Une différence significative de rPFS entre les groupes de traitement a été observée (voir Tableau 2) Tableau 2 : Étude 302 : Survie sans progression radiologique des patients traités par ZYTIGA ou par placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable ZYTIGA (N=546) PLACEBO (N=542) Survie sans progression radiologique (rPFS) Progression ou décès (%) 150 (28%) 251 (46%) rPFS médiane en mois Non atteint 8,3 (IC à 95%) (11,66 - NE) (8,12 - 8,54) p* < 0,0001 Risque relatif ** 0,425 (IC à 95%) (0,34 - 0,522) NE= Non Évaluable * La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0 ou 1) ** Un risque relatif < 1 est en faveur de ZYTIGA Cependant, des données continuent d'être collectées dans le cadre de la seconde analyse intermédiaire de la survie globale (OS).
L'analyse radiologique de la rPFS par l'investigateur, réalisée dans le cadre de l'analyse de suivi de sensibilité, est présentée dans le tableau 3.
Six cent sept (607) sujets ont eu une progression radiologique ou sont décédés : 271 (50%) dans le groupe acétate d'abiratérone et 336 (62%) dans le groupe placebo.
Le traitement par acétate d'abiratérone a diminué le risque de progression radiologique ou de décès de 47% par rapport au placebo (RR = 0,530 ; IC à 95% : [0,451 - 0,623] ; p < 0,0001).
La rPFS médiane était de 16,5 mois dans le groupe acétate d'abiratérone et de 8,3 mois dans le groupe placebo.
Tableau 3 : Étude 302 : Survie sans progression radiologique des patients traités par ZYTIGA ou par placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable (à la seconde analyse intermédiaire de l'OS, évaluation par l'investigateur) ZYTIGA (N=546) PLACEBO (N=542) Survie sans progression radiologique (rPFS) Progression ou décès (%) 271 (50%) 336 (62%) rPFS médiane en mois 16,5 8,3 (IC à 95%) (13,80 - 16,79) (8,05 - 9,43) p * < 0,0001 Risque relatif ** 0,530 (IC à 95%) (0,451 - 0,623) * La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0 ou 1) ** Un risque relatif < 1 est en faveur de ZYTIGA L'analyse planifiée de la survie globale a été menée après l'observation de 333 décès.
La levée d'aveugle s'est basée sur l'amplitude du bénéfice clinique observé.
Vingt sept pourcent (147 des 546) des patients traités par ZYTIGA, contre 34% (186 des 542) patients traités par placebo, sont décédés.
La survie globale était plus longue pour ZYTIGA que pour le placebo avec une réduction de 25% du risque de décès (RR = 0,752 ; IC à 95% : [0,606 - 0,934]).
La valeur de p était de 0,0097, ce qui n'atteint pas la valeur statistiquement significative préspécifiée (voir Tableau 4) Tableau 4 : Étude 302 : Survie globale des patients traités par ZYTIGA ou par placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable ZYTIGA (N=546) PLACEBO (N=542) Survie globale Décès (%) 147 (27%) 186 (34%) Survie médiane (mois) Non atteint 27,2 (IC à 95%) (NE - NE) (25,95 - NE) p* 0,0097 Risque relatif** 0,752 (IC à 95%) (0,606 - 0,934) NE= Non Évaluable * La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0 ou 1) ** Un risque relatif < 1 est en faveur de ZYTIGA Outre l'observation de l'amélioration de la survie globale et de la rPFS, l'ensemble des critères secondaires était en faveur de ZYTIGA comme suit : Le délai médian jusqu'à progression du PSA, basé sur les critères PCWG2, était de 11,1 mois pour les patients recevant ZYTIGA et de 5,6 mois pour les patients recevant le placebo (RR = 0,488 ; IC à 95% : [0,420 ; 0,568], p < 0,0001).
Le délai jusqu'à progression du PSA était approximativement doublé avec le traitement par ZYTIGA (RR = 0,488).
La proportion de patients avec une réponse confirmée sur le taux de PSA était plus grande dans le groupe ZYTIGA que dans le groupe placebo (62% versus 24% ; p < 0,0001).
Une augmentation significative du nombre de réponses tumorales complètes et partielles a été observée chez les patients atteints de lésions des tissus mous mesurables et traités par ZYTIGA.
Délai jusqu'à l'utilisation des opiacés pour les douleurs cancéreuses : le délai médian n'a pas été atteint pour les patients recevant ZYTIGA et était de 23,7 mois pour les patients recevant le placebo (RR = 0,686 ; IC à 95% : [0,566 ; 0,833], p = 0,0001).
Délai jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie par agent cytotoxique : le délai médian était de 25,2 mois pour les patients recevant ZYTIGA et de 16,8 mois pour les patients recevant le placebo (RR = 0,580 ; IC à 95% : [0,487 ; 0,691], p < 0,0001) Délai jusqu'à la détérioration de l'indice de performance à l'échelle ECOG >= 1 point : le délai médian était de 12,3 mois pour les patients recevant ZYTIGA et de 10,9 mois pour les patients recevant le placebo (RR = 0,821 ; IC à 95% : [0,714 ; 0,943], p = 0,0053).
Les critères suivants d'évaluation de cette étude démontrent un avantage statistiquement significatif en faveur du traitement par ZYTIGA : La réponse objective : Une réponse objective a été définie comme la proportion de patients avec une maladie mesurable parvenant à une réponse complète ou partielle selon les critères RECIST (la taille initiale des ganglions lymphatiques devait être >= 2 cm pour être considérée comme une lésion-cible).
La proportion des patients avec une maladie mesurable initiale ayant une réponse objective était de 36% pour le groupe ZYTIGA et de 16% dans le groupe placebo (p < 0,0001).
Douleur : Le traitement par ZYTIGA a réduit significativement le risque de progression du score moyen de la douleur de 18% par rapport au traitement par placebo (p = 0,0490).
Le délai médian jusqu'à la progression était de 26,7 mois dans le groupe ZYTIGA et de 18,4 mois dans le groupe placebo.
Délai jusqu'à la dégradation du FACT-P (score total) : le traitement par ZYTIGA a réduit le risque de dégradation du FACT-P (score total) de 22% par rapport au placebo (p = 0,0028).
Le délai médian jusqu'à la dégradation du FACT-P (score total) était de 12,7 mois dans le groupe ZYTIGA et de 8,3 mois dans le groupe placebo.
Étude 301 (patients ayant eu une chimiothérapie antérieure) Les patients inclus dans l'étude 301 avaient déjà été traités par docétaxel.
Il n'était pas nécessaire que les patients présentent une progression de la maladie sous docétaxel, étant donné que le traitement avait pu être arrêté suite à la toxicité de la chimiothérapie.
Les patients ont été maintenus sous traitement à l'étude jusqu'à l'observation d'une progression du PSA (confirmée par une augmentation de 25% par rapport à l'état initial/nadir) ainsi que jusqu'à progression radiologique telle que définie au protocole et progression symptomatique ou clinique.
Les patients ayant antérieurement reçu un traitement par le kétoconazole pour un cancer de la prostate ont été exclus de cette étude.
Le critère primaire d'efficacité était la survie globale.
L'âge médian des patients inclus était de 69 ans (intervalle [39 - 95]).
Le nombre de patients traités par ZYTIGA par groupe ethnique comportait 737 (93,2%) sujets de race blanche, 28 (3,5%) sujets de race noire, 11 (1,4%) sujets asiatiques et 14 (1,8%) sujets d'autres groupes ethniques.
Onze pourcent des patients inclus présentaient un indice de performance de 2 à l'échelle ECOG, 70% présentaient des signes radiologiques de progression de la maladie, avec ou sans progression du taux de PSA, 70% avaient déjà reçu une chimiothérapie par un agent cytotoxique et 30% en avaient reçu deux.
Onze pourcent des patients traités par ZYTIGA présentaient des métastases hépatiques.
Une analyse programmée, réalisée après observation de 552 décès, a montré que 42% (333 sur 797) des patients traités par ZYTIGA contre 55% (219 sur 398) des patients sous placebo sont décédés.
Une amélioration statistiquement significative de la médiane de survie globale a été observée chez les patients traités par ZYTIGA (voir Tableau 5).
Tableau 5 : Survie globale des patients traités par ZYTIGA ou par placebo en association avec la prednisone ou la prednisolone et des analogues de la LH-RH ou une orchidectomie préalable ZYTIGA Placebo (N=797) (N=398) Analyse primaire de survie Décès (%) 333 (42%) 219 (55%) Survie médiane (mois) 14,8 10,9 (IC à 95%) (14,1 ; 15.
4) (10,2 ; 12,0) p a < 0,0001 Risque relatif (IC à 95%) b 0,646 (0,543 ; 0,768) Analyse de survie mise à jour Décès (%) 501 (63%) 274 (69%) Survie médiane (mois) (IC à 95%) 15,8 (14,8 ; 17,0) 11,2 (10,4 ; 13,1) Risque relatif (IC à 95%) b 0,740 (0,638 ; 0,859) a La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank ajusté sur le statut du score de performance ECOG (0-1 vs 2), le score de douleur (absent vs présent), le nombre de cures de chimiothérapies antérieures (1 vs.
2), et le type de progression de la pathologie (PSA uniquement vs.
radiologique) b Le risque relatif est dérivé d'un modèle à risques proportionnels stratifié.
Un risque relatif < 1 est en faveur de ZYTIGA.
À chaque évaluation après les premiers mois de traitement, la proportion de patients toujours en vie était plus importante dans le groupe ZYTIGA comparé au groupe contrôle.
Les analyses de survie par sous-groupe révèlent un bénéfice de survie constant pour le traitement par ZYTIGA.
Outre l'observation de l'amélioration de la survie globale, l'ensemble des critères secondaires étaient en faveur de ZYTIGA et étaient statistiquement significatifs, après ajustements en analyse multivariée, comme suit : Les patients traités par ZYTIGA présentaient un taux de réponse sur le PSA total (défini comme une baisse >= 50% par rapport à la valeur initiale) significativement plus élevé que ceux sous placebo, 38% contre 10%, p < 0,0001.
Le temps médian jusqu'à progression du taux de PSA était de 10,2 mois pour les patients traités par ZYTIGA et de 6,6 mois pour les patients sous placebo (RR= 0,580 ; IC à 95% : [0,462 ; 0,728], p < 0,0001).
La survie médiane sans progression radiologique était de 5,6 mois pour les patients traités par ZYTIGA et de 3,6 mois pour les patients sous placebo (RR = 0,673 ; IC à 95% : [0,585 ; 0,776], p < 0,0001).
Douleur La proportion de patients ayant ressenti un soulagement de la douleur était, d'un point de vue statistique, significativement plus élevée pour le groupe traité par ZYTIGA que pour le groupe placebo (44% contre 27%, p = 0,0002).
Un patient répondant au soulagement de la douleur était défini comme un patient ayant ressenti une diminution d'au moins 30% par rapport à la valeur initiale du score de la pire douleur sur l'échelle BPI-SF, au cours des dernières 24 heures sans augmentation du score d'utilisation des antalgiques, observée lors de deux évaluations consécutives, à quatre semaines d'intervalle.
Le soulagement de la douleur a été évalué uniquement chez les patients présentant un score initial de douleur >= 4 et avec au moins un score de soulagement de la douleur évalué en cours de traitement (N=512).
Une plus faible proportion de patients traités par ZYTIGA a ressenti une augmentation de la douleur comparativement aux patients sous placebo à 6 mois (22% versus 28%), 12 mois (30% versus 38%) et 18 mois (35% versus 46%).
L'augmentation de la douleur a été définie comme une augmentation >= 30%, par rapport à la valeur initiale, du score de la pire douleur sur l'échelle BPI-SF au cours des 24 heures précédentes, sans baisse du score d'utilisation des analgésiques observée lors de deux visites consécutives ou une augmentation >= 30% du score d'utilisation des analgésiques observée lors de deux visites consécutives.
Le temps avant progression de la douleur au 25e percentile était de 7,4 mois pour le groupe traité par ZYTIGA contre 4,7 mois pour le groupe placebo.
Complications osseuses Une plus faible proportion de patients dans le groupe ZYTIGA a présenté des complications osseuses par rapport au groupe placebo à 6 mois (18% versus 28%), 12 mois (30% versus 40%) et 18 mois (35% versus 40%).
Le temps avant la survenue d'une complication osseuse au 25e percentile a été deux fois plus élevé dans le groupe ZYTIGA que celui du groupe contrôle : 9,9 mois versus 4,9 mois.
Une complication osseuse est définie comme une fracture spontanée, une compression médullaire, une irradiation palliative des os ou une intervention chirurgicale sur des os.
Population pédiatrique L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ZYTIGA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer avancé de la prostate (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour des informations concernant l'usage pédiatrique).