Médicaments à base de Adalimumab au Maroc

Indications

Polyarthrite rhumatoïde Humira en association au méthotrexate est indiqué pour : - le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate, est inadéquate.
- le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non précédemment traités par le méthotrexate.
Humira peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
Il a été montré qu'Humira ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles lorsqu'il est administré en association au méthotrexate.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire Humira en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire évolutive chez l'enfant et l'adolescent de 2 à 17 ans en cas de réponse insuffisante à un ou plusieurs traitements de fond.
Humira peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée (pour l'efficacité en monothérapie, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Humira n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans.
Spondyloarthrite axiale Spondylarthrite ankylosante (SA) Humira est indiqué pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active chez l'adulte ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel.
Spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de SA Humira est indiqué dans le traitement de la spondyloarthrite axiale sévère sans signes radiographiques de SA, mais avec des signes objectifs d'inflammation à l'IRM et/ou un taux élevé de CRP chez les adultes ayant eu une réponse inadéquate ou une intolérance aux anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Rhumatisme psoriasique Humira est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez l'adulte lorsque la réponse à un traitement de fond antérieur a été inadéquate.
Il a été montré qu'Humira ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par radiographie, chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) et améliore les capacités fonctionnelles.
Psoriasis Humira est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques, modéré à sévère, chez les patients adultes qui ne répondent pas à d'autres traitements systémiques comme la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie, ou chez lesquels ces traitements sont contre-indiqués ou mal tolérés.
Maladie de Crohn Humira est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les patients adultes qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent Humira est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans, qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un corticoïde, un immunomodulateur et un traitement nutritionnel de première intention ; ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
Rectocolite hémorragique Humira est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel, comprenant les corticoïdes et la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l'azathioprine (AZA), ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : IMMUNOSUPPRESSEURS SELECTIFS.
Code ATC : L04AB04 Mécanisme d'action L'adalimumab se lie spécifiquement au TNF dont il neutralise la fonction biologique en bloquant son interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 situés à la surface cellulaire.
L'adalimumab module aussi les réponses biologiques induites ou régulées par le TNF, y compris les variations des taux des molécules d'adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1, VCAM-1, et ICAM-1 avec une CI50 de 0,1-0,2 nM).
Effets pharmacodynamiques Après traitement par Humira chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé une diminution rapide du taux des marqueurs de la phase aiguë de l'inflammation (protéine réactive C [CRP], vitesse de sédimentation [VS]) et des cytokines sériques [IL-6] par rapport aux valeurs initialement observées.
L'administration d'Humira est également associée à une diminution des taux sériques des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3) qui permettent le remodelage tissulaire responsable de la destruction cartilagineuse.
Les patients traités par Humira présentent généralement une amélioration des signes hématologiques de l'inflammation chronique.
Une diminution rapide du taux de CRP a également été observée chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de la maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique après traitement par Humira.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une réduction du nombre de cellules exprimant les marqueurs de l'inflammation dans le colon y compris une réduction significative de l'expression du TNFalpha a été observée.
Des études endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont mis en évidence une cicatrisation de la muqueuse chez les patients traités par l'adalimumab.
Efficacité et sécurité clinique Polyarthrite rhumatoïde Humira a fait l'objet d'études chez plus de 3000 patients dans l'ensemble des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde.
Certains patients ont été traités pendant 60 mois.
L'efficacité et la tolérance d'Humira dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ont été évaluées dans cinq études randomisées, en double aveugle et bien contrôlées.
L'étude I sur la PR a porté sur 271 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un anti-rhumatismal de fond avait échoué et chez qui le méthotrexate à la posologie de 12,5 à 25 mg/semaine (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate), s'était avéré insuffisamment efficace alors que la dose de méthotrexate était restée constante de 10 à 25 mg par semaine.
Ces patients ont reçu 20, 40 ou 80 mg d'Humira ou un placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines.
L'étude II sur la PR a évalué 544 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un médicament antirhumatismal de fond avait échoué.
Les patients ont été traités par 20 ou 40 mg d'Humira par voie sous-cutanée toutes les deux semaines en alternance avec un placebo, ou chaque semaine pendant 26 semaines ; un placebo a été administré toutes les semaines pendant la même durée.
Aucun autre médicament anti-rhumatismal de fond n'était autorisé.
L'étude III sur la PR a évalué 619 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus qui n'avaient pas présenté de réponse au méthotrexate aux doses de 12,5 à 25 mg ou qui ne toléraient pas une dose de 10 mg de méthotrexate une fois par semaine.
L'étude a comporté trois groupes : le premier a reçu des injections hebdomadaires de placebo pendant 52 semaines, le deuxième a reçu 20 mg d'Humira toutes les semaines pendant 52 semaines et le troisième a été traité par 40 mg d'Humira toutes les deux semaines en alternance avec le placebo.
Par la suite, les patients ont été inclus dans une phase d'extension en ouvert au cours de laquelle Humira a été administré à la dose de 40 mg toutes les deux semaines pendant 10 ans.
L'étude IV sur la PR a évalué principalement la tolérance chez 636 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde d'activité modérée à sévère et âgés de 18 ans et plus.
Les patients pouvaient n'avoir jamais reçu de médicament anti-rhumatismal de fond ou pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique préexistant pourvu que ce dernier soit stable depuis au moins 28 jours.
Ces traitements comprenaient le méthotrexate, le leflunomide, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine et/ou les sels d'or.
Les patients après randomisation ont reçu soit 40 mg d'Humira soit un placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines.
L'étude V sur la PR a évalué 799 patients adultes naïfs de méthotrexate ayant une polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, récente (durée moyenne de la maladie inférieure à 9 mois).
Cette étude a évalué l'efficacité de l'association Humira à la dose de 40 mg toutes les deux semaines/méthotrexate, Humira 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie et une monothérapie de méthotrexate sur les signes et symptômes et le taux de progression des dommages structuraux dans la polyarthrite rhumatoïde, pendant 104 semaines.
Le critère de jugement principal des études I, II et III sur la PR et le critère de jugement secondaire de l'étude IV sur la PR étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la 24e ou la 26e semaine.
Le critère de jugement principal dans l'étude V sur la PR était le pourcentage de patients qui avaient obtenu une réponse ACR 50 à la semaine 52.
Les études III et V sur la PR avaient un critère de jugement principal supplémentaire à 52 semaines à savoir le retard de progression de la maladie (attesté par les résultats radiologiques).
L'étude III sur la PR avait aussi comme critère de jugement principal les modifications de la qualité de vie.
Réponse ACR Le pourcentage de patients sous Humira qui ont obtenu une réponse ACR 20, 50 ou 70 a été cohérent dans les essais I, II et III sur la PR.
Le tableau 3 résume les résultats obtenus à la posologie de 40 mg toutes les deux semaines.
Tableau 3 : Réponses ACR dans les essais contrôlés contre placebo (pourcentage de patients) Réponse Etude Ia** sur la PR Etude IIa** sur la PR Etude IIIa** sur la PR Placebo/ MTXc n=60 Humirab/ MTXc n=63 Placebo n=110 Humirab n=113 Placebo/MTXc n=200 Humirab/MTXc n=207 ACR 20 6 mois 12 mois 13,3 % NA 65,1 % NA 19,1 % NA 46,0 % NA 29,5 % 24,0 % 63,3 % 58,9 % ACR 50 6 mois 6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 % 12 mois NA NA NA NA 9,5 % 41,5 % ACR 70 6 mois 3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 % 12 mois NA NA NA NA 4,5 % 23,2 % a Etude I sur la PR à 24 semaines, étude II sur la PR à 26 semaines et étude III sur la PR à 24 et 52 semaines b 40 mg Humira administré toutes les deux semaines c MTX = méthotrexate **p < 0,01, Humira versus placebo Dans les études I-IV sur la PR, les composantes individuelles des critères de réponse de l'ACR (nombre d'articulations sensibles et tuméfiées, évaluation par le médecin et le patient de l'activité de la maladie et de la douleur, indice d'invalidité [HAQ] et valeurs de la CRP [mg/dl]) ont été améliorées à 24 ou 26 semaines par rapport au placebo.
Dans l'étude III sur la PR, ces améliorations se sont maintenues tout au long des 52 semaines.
Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude III sur la PR, les taux de réponse ACR ont été maintenus chez la plupart des patients suivis jusqu'à 10 ans.
Sur 207 patients, 114 patients ont poursuivi Humira à la dose de 40 mg toutes les deux semaines pendant 5 ans.
Parmi ces patients, 86 patients (75,4 %) ont eu une réponse ACR 20 ; 72 patients (63,2 %) ont eu une réponse ACR 50 et 41 patients (36 %) ont eu une réponse ACR 70.
Sur 207 patients, 81 patients ont poursuivi Humira à la dose de 40 mg toutes les deux semaines pendant 10 ans.
Parmi ces patients, 64 patients (79,0 %) ont eu une réponse ACR 20 ; 56 patients (69,1 %) ont eu une réponse ACR 50 et 43 patients (53,1 %) ont eu une réponse ACR 70.
Dans l'étude IV sur la PR, la réponse ACR 20 des patients traités par Humira en plus des soins habituels a été significativement meilleure que chez les patients recevant le placebo plus les soins habituels (p < 0,001).
Dans les études I-IV sur la PR, les réponses ACR 20 et 50 des patients traités par Humira ont été statistiquement significatives par rapport au placebo dès la première ou la deuxième semaine de traitement.
Dans l'étude V sur la PR chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde récente, naïfs de méthotrexate, un traitement associant Humira et du méthotrexate a conduit à des réponses ACR plus rapides et significativement plus importantes qu'avec le méthotrexate seul et Humira seul, à la semaine 52 et les réponses étaient maintenues à la semaine 104 (voir tableau 4).
Tableau 4 : Réponses ACR dans l'étude V sur la PR (pourcentage de patients) Réponse MTX n = 257 Humira N = 274 Humira/MTX n = 268 Valeur de pa Valeur de pb Valeur de pc ACR 20 Semaine 52 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 < 0,001 0,043 Semaine 104 56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50 Semaine 52 45,9 % 41,2 % 61,6 % < 0,001 < 0,001 0,317 Semaine 104 42,8 % 36,9 % 59,0 % < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70 Semaine 52 27,2 % 25,9 % 45,5 % < 0,001 < 0,001 0,656 Semaine 104 28,4 % 28,1 % 46,6 % < 0,001 < 0,001 0,864 a.
valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par l'association Humira/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
b.
valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par Humira seul et par l'association Humira/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney c.
valeur de p résulte de la monothérapie par Humira et de la monothérapie par méthotrexate par le test U de Mann-Whitney A la semaine 52, 42,9 % des patients qui avaient reçu l'association Humira/méthotrexate étaient en rémission clinique (DAS 28 < 2,6) comparativement à 20,6 % des patients ayant reçu le méthotrexate seul et 23,4 % des patients ayant reçu Humira seul.
Le traitement par l'association Humira/méthotrexate était cliniquement et statistiquement supérieur au méthotrexate (p < 0,001) et à Humira en monothérapie (p < 0,001) dans l'obtention d'un état d'activité basse de la maladie pour les patients chez qui une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère avait été récemment diagnostiquée.
La réponse pour les deux bras de monothérapie était similaire (p = 0,447).
Réponse radiographique Dans l'étude III sur la PR, dans laquelle les patients traités par Humira avaient une polyarthrite rhumatoïde d'une durée moyenne de 11 ans environ, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et exprimés en termes de modification du score total de Sharp (STS) et de ses composants, le score d'érosion et le score de pincement articulaire.
Les patients traités par Humira associé au méthotrexate ont présenté une progression significativement moindre que les patients recevant seulement du méthotrexate à 6 et 12 mois (tableau 5).
Les résultats de la phase d'extension en ouvert montrent que le ralentissement de la progression des dommages structuraux est maintenu à 8 et 10 ans pour une partie des patients.
À 8 ans, 81 des 207 patients traités dès le début par 40 mg d'Humira une semaine sur deux ont été évalués par radiographie.
Parmi ces patients, 48 patients n'ont pas présenté de progression des dommages structuraux définie par une modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à la valeur de base.
À 10 ans, 79 des 207 patients traités dès le début par 40 mg d'Humira une semaine sur deux ont été évalués par radiographie.
Parmi ces patients, 40 patients n'ont pas présenté de progression des dommages structuraux définie par une modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à la valeur de base.
Tableau 5 : Valeurs moyennes des modifications radiographiques sur 12 mois dans l'étude III sur la PR Placebo/MTXa Humira/MTX 40 mg toutes les 2 semaines Placebo/MTX-Humira/MTX (intervalle de confiance 95 %b) Valeur de P Score total de Sharp 2,7 0,1 2,6 (1,4 ; 3,8) < 0,001c Score d'érosion 1,6 0,0 1,6 (0,9 ; 2,2) < 0,001 Score de pincement articulaire (JSNd) 1,0 0,1 0,9 (0,3 ; 1,4) 0,002 a méthotrexate b intervalle de confiance 95 % des différences de variations des scores entre méthotrexate et Humira c d'après les analyses de rang d JSN Joint Space Narrowing Dans l'étude V sur la PR, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et exprimés en terme de variation du score total de Sharp (voir tableau 6).
Tableau 6 : Valeurs moyennes des modifications radiographiques à la semaine 52 dans l'étude V sur la PR MTX n = 257 (intervalle de confiance 95 %) Humira n = 274 (intervalle de confiance 95 %) Humira/MTX n = 268 (intervalle de confiance 95 %) Valeur de pa Valeur de pb Valeur de pc Score total de Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 Score d'érosion 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 Score de pincement articulaire (JSN) 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 a.
valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par l'association Humira/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney.
b.
valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par Humira seul et par l'association Humira/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney c.
valeur de p résulte de la monothérapie par Humira et de la monothérapie par méthotrexate par le test U de Mann-Whitney A la suite de 52 et 104 semaines de traitement, le pourcentage de patients sans progression (variation du score total de Sharp modifié par rapport à la valeur de base <= 0,5) était significativement supérieur avec le traitement par l'association Humira/méthotrexate (respectivement 63,8 % et 61,2 %) comparativement au méthotrexate en monothérapie (respectivement 37,4 % et 33,5 %, p < 0,001) et Humira en monothérapie (respectivement 50,7 %, p < 0,002 et 44,5 %, p < 0,001).
Qualité de vie et capacités fonctionnelles La qualité de vie en rapport avec la santé et la fonction physique ont été évaluées au moyen de l'indice d'invalidité du Questionnaire d'Evaluation de l'état de Santé (Health Assessment Questionnaire, HAQ) dans les quatre essais originels adéquats et correctement contrôlés et constituait un critère principal de jugement pré-spécifié à la 52ème semaine dans l'étude III sur la PR.
Comparativement au placebo, toutes les doses/schémas posologiques d'administration d'Humira ont entraîné une amélioration statistiquement significative plus importante de l'indice d'invalidité du HAQ entre l'examen initial et le 6e mois dans les quatre études et il en a été de même à la semaine 52 dans l'étude III sur la PR.
Dans les quatre études, les résultats des scores de la Short Form Health Survey (SF 36) confirment ces observations pour toutes les doses/schémas posologiques d'administration d'Humira, avec des valeurs des composantes physiques (PCS) statistiquement significatives, ainsi que des scores de douleur et de vitalité statistiquement significatifs pour la dose de 40 mg toutes les deux semaines.
Dans les trois études dans lesquelles elle a été prise en compte (études I, III et IV sur la PR), on a observé une diminution statistiquement significative de la fatigue mesurée à l'aide des scores d'évaluation fonctionnelle de traitement pour maladie chronique (FACIT).
Dans l'étude III sur la PR, la plupart des patients ayant obtenu une amélioration des capacités fonctionnelles et ayant poursuivi le traitement ont maintenu cette amélioration jusqu'à la semaine 520 (120 mois) du traitement en ouvert.
L'amélioration de la qualité de vie a été mesurée jusqu'à la semaine 156 (36 mois) et l'amélioration a été maintenue au cours de cette période.
Dans l'étude V sur la PR, l'amélioration de l'indice d'invalidité HAQ et la composante physique du SF 36 s'est montrée beaucoup plus importante (p < 0,001) pour l'association Humira/méthotrexate par rapport à la monothérapie de méthotrexate et la monothérapie d'Humira à la semaine 52, et s'est maintenue jusqu'à la semaine 104.
Arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire La tolérance et l'efficacité d'Humira ont été évaluées dans deux études (AJI I et II) chez des enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active ou une AJI d'évolution polyarticulaire, qui présentaient différentes formes de début de la maladie (le plus souvent polyarthrite avec facteur rhumatoïde négatif ou positif et oligoarthrite étendue).
AJI I La tolérance et l'efficacité d'Humira ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle en groupes parallèles menée chez 171 enfants (de 4 à 17 ans) présentant une AJI polyarticulaire.
Dans la phase de pré-inclusion en ouvert (PI-O), les patients ont été stratifiés en deux groupes : patients traités par MTX (méthotrexate) ou non traités par MTX.
Les patients de la strate « sans MTX » étaient naïfs de traitement ou le MTX avait été arrêté deux semaines au moins avant l'administration du médicament à l'étude.
Les patients sont restés sous doses stables d'AINS et/ou de prednisone (<= 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg/jour au maximum).
Dans la phase de pré-inclusion en ouvert, tous les patients ont reçu 24 mg/m2 d'Humira, jusqu'à un maximum de 40 mg, toutes les deux semaines pendant 16 semaines.
Le tableau 7 présente la distribution des patients par âge et doses minimales, médianes et maximales reçues pendant la phase de pré-inclusion en ouvert.
Tableau 7 Distribution des patients par âge et doses d'adalimumab reçues pendant la phase de pré-inclusion en ouvert Groupe d'âge Nombre de patients au début de l'étude n (%) Dose minimale, médiane et maximale 4 à 7 ans 31 (18,1) 10, 20 et 25 mg 8 à 12 ans 71 (41,5) 20, 25 et 40 mg 13 à 17 ans 69 (40,4) 25, 40 et 40 mg Les patients présentant une réponse ACR 30 pédiatrique en semaine 16 étaient éligibles pour être randomisés dans la phase en double aveugle (DA) et ils ont reçu Humira à raison de 24 mg/m2 jusqu'à un maximum de 40 mg ou le placebo toutes les deux semaines pendant 32 semaines de plus ou jusqu'à une poussée de la maladie.
Une poussée était définie comme une aggravation d'au moins 30 % d'au moins 3 des 6 critères du score ACR pédiatrique, la présence d'au moins deux articulations actives et une amélioration supérieure à 30 % d'un critère seulement sur les six.
Après 32 semaines ou au moment d'une poussée de la maladie, les patients étaient éligibles pour entrer dans la phase d'extension en ouvert.
Tableau 8 Réponses ACR 30 Pédiatrique dans l'étude de l'AJI Strate MTX Sans MTX Phase Pré-inclusion en ouvert de 16 semaines Réponse ACR 30 Péd.
(n/N) 94,1 % (80/85) 74,4 % (64/86) Critères d'efficacité Double aveugle de 32 semaines Humira / MTX (N = 38) Placebo / MTX (N = 37) Humira (N = 30) Placebo (N = 28) Poussées de la maladie à la fin des 32 semainesa (n/N) 36,8 % (14/38) 64,9 % (24/37)b 43,3 % (13/30) 71,4 % (20/28)c Délai médian jusqu'à une poussée de la maladie > 32 semaines 20 semaines > 32 semaines 14 semaines a Réponses ACR Péd.
30/50/70 en semaine 48 significativement plus élevées que celles des patients sous placebo.
b P = 0,015 c P = 0,031 Chez les sujets qui avaient répondu en semaine 16 (n = 144), les réponses ACR pédiatrique 30/50/70/90 ont été maintenues pendant des durées allant jusqu'à six ans dans la phase d'extension en ouvert chez les patients qui avaient reçu Humira pendant toute l'étude.
Dix neuf patients dont 11 du groupe d'âge de 4 à 12 ans et 8 du groupe d'âge de 13 à 17 ans ont été traités pendant 6 ans ou plus.
Les réponses globales ont été généralement supérieures et le nombre de patients ayant développé des anticorps a été plus faible avec l'association Humira plus MTX qu'avec Humira en monothérapie.
En tenant compte de ces résultats, Humira est recommandé en association avec le MTX et en monothérapie chez les patients pour lesquels le traitement par MTX est inadapté (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
AJI II La tolérance et l'efficacité d'Humira ont été évaluées dans une étude ouverte, multicentrique chez 32 enfants (âgés de 2 à 4 ans ou âgés de 4 ans et plus, de poids < 15 kg) présentant une AJI polyarticulaire modérément à sévèrement active.
Les patients ont reçu Humira à la dose de 24 mg/m2 de surface corporelle jusqu'à une dose maximale de 20 mg en une seule injection sous-cutanée toutes les 2 semaines pendant au moins 24 semaines.
Durant l'étude, la plupart des patients avaient un traitement concomittant par MTX, une plus faible proportion avait des corticoïdes ou des AINS.
A la semaine 12 et à la semaine 24, la réponse ACR30 Pédiatrique était de 93,5 % et de 90,0 %, respectivement, en utilisant les données observées.
La proportion de patients avec ACR50/70/90 Pédiatrique à la semaine 12 et à la semaine 24 était de 90,3 %/ 61,3 %/38,7 % et 83,3 %/73,3 %/36,7 %, respectivement.
Parmi ceux ayant répondu (ACR 30 Pédiatrique) à la semaine 24 (n=27 sur les 30 patients), la réponse ACR 30 Pédiatrique était maintenue jusqu'à 60 semaines dans la phase d'extension en ouvert chez les patients qui ont reçu Humira durant toute cette période.
Globalement, 20 patients ont été traités pendant 60 semaines ou plus.
Spondyloarthrite axiale Spondylarthrite ankylosante (SA) Humira à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines, a été évalué dans deux études randomisées, en double-aveugle, contre placebo, d'une durée de 24 semaines chez 393 patients, atteints de spondylarthrite ankylosante active (la valeur moyenne initiale du score d'activité de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] était de 6,3 dans tous les groupes) qui n'avaient pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel.
Soixante-dix neuf (20,1 %) patients étaient traités de manière concomitante par DMARD's et 37 (9,4 %) patients par des glucocorticoïdes.
La période en aveugle a été suivie d'une période en ouvert pendant laquelle les patients recevaient 40 mg d'Humira toutes les 2 semaines en sous-cutané pendant 28 semaines supplémentaires.
Les sujets (n = 215, 54,7 %) qui n'étaient pas répondeurs à l'ASAS 20 aux semaines 12, 16 ou 20 ont été traités prématurément en ouvert par 40 mg d'adalimumab toutes les 2 semaines en sous-cutané, et ont été ultérieurement considérés comme non-répondeurs dans les analyses statistiques de la phase double-aveugle.
Dans l'étude la plus importante (I) sur la SA comprenant 315 patients, les résultats ont montré une amélioration statistiquement significative des signes et symptômes de spondylarthrite ankylosante avec Humira comparé au placebo.
La première réponse significative a été observée à la semaine 2 et s'est maintenue pendant 24 semaines (tableau 9).
Tableau 9 Réponses d'efficacité de l'étude SA contrôlée contre placebo Etude I Réduction des signes et symptômes Réponse Placebo N=107 Humira N=208 ASASa 20 Semaine 2 16 % 42 %*** Semaine 12 21 % 58 %*** Semaine 24 19 % 51 %*** ASAS 50 Semaine 2 3 % 16 %*** Semaine 12 10 % 38 %*** Semaine 24 11 % 35 %*** ASAS 70 Semaine 2 0 % 7 %** Semaine 12 5 % 23 %*** Semaine 24 8 % 24 %*** BASDAIb 50 Semaine 2 4 % 20 %*** Semaine 12 16 % 45 %*** Semaine 24 15 % 42 %*** ***,** Statistiquement significatif à p < 0.
001, <0.
01 pour toutes les comparaisons entre Humira et le placebo aux semaines 2, 12 et 24 a ASsessments in Ankylosing Spondylitis b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index Les patients traités par Humira avaient une amélioration significativement plus importante à la semaine 12 qui se maintenait jusqu'à la semaine 24 à la fois pour le SF36 et pour l'Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).
Des résultats tendant à être comparables (pas tous statistiquement significatifs) ont été observés dans une étude sur la SA moins importante, randomisée, double-aveugle, contre placebo (II) de 82 patients adultes atteints d'une spondylarthrite ankylosante active.
Spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de SA Humira administré à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines a été évalué dans une étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée de 12 semaines menée chez 185 patients atteints de spondyloarthrite axiale active sans signes radiographiques (le score initial moyen d'activité de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] était de 6,4 chez les patients traités par Humira et de 6,5 chez les patients du groupe placebo) qui avaient présenté une réponse insuffisante ou une intolérance à au moins 1 AINS ou une contre-indication aux AINS.
A l'inclusion dans l'étude, 33 patients (18 %) étaient traités de façon concomitante par des DMARD et 145 patients (78 %) par des AINS.
La période en double aveugle a été suivie d'une période en ouvert au cours de laquelle les patients ont reçu Humira 40 mg toutes les deux semaines par voie sous-cutanée pendant 144 semaines supplémentaires.
Les résultats à la semaine 12 ont montré une amélioration statistiquement significative des signes et symptômes de spondyloarthrite axiale active sans signes radiographiques chez les patients traités par Humira par rapport au placebo (Tableau 10).
Tableau 10 Réponse d'efficacité dans l'étude spondyloarthrite axiale contrôlée contre placebo - Réduction des signes et symptômes Double aveugle Réponse à la semaine 12 Placebo N=94 Humira N=91 ASASa 40 15 % 36 %*** ASAS 20 31 % 52 %** ASAS 5/6 6 % 31 %*** ASAS Rémission partielle 5 % 16 %*** BASDAIb 50 15 % 35 %** a ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ***, **, * Résultat statistiquement significatif à p < 0,001, < 0,01 et < 0,05 respectivement pour toutes les comparaisons entre Humira et le placebo.
La qualité de vie liée à la santé et la fonction physique ont été évaluées à l'aide des questionnaires HAQ-S et SF-36.
Les patients traités par Humira ont présenté une amélioration significativement supérieure du score HAQ-S total et du score de la composante physique (PCS) du questionnaire SF-36 du début de l'étude à la semaine 12 par rapport au placebo.
Rhumatisme psoriasique Humira, 40 mg toutes les deux semaines, a été étudié chez des patients ayant un rhumatisme psoriasique modérément à sévèrement actif dans deux études contrôlées contre placebo, les études I et II sur le RPs.
Dans l'étude I sur le RPs d'une durée de 24 semaines, on a traité 313 patients adultes qui avaient une réponse inadéquate à un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien, et parmi lesquels environ 50 % prenaient du méthotrexate.
Dans l'étude II sur le RPs d'une durée de 12 semaines, 100 patients qui présentaient une réponse inadéquate à un traitement de fond, ont été traités.
A la fin des 2 études, 383 patients ont été recrutés dans une étude d'extension en ouvert, au cours de laquelle ils ont reçu 40 mg d'Humira une semaine sur deux.
En raison du petit nombre de patients étudiés les preuves de l'efficacité d'Humira, chez les patients souffrant d'arthrite psoriasique à type de spondylarthrite ankylosante, sont insuffisantes.
Tableau 11 : Réponse ACR des études contrôlées contre placebo, dans le rhumatisme psoriasique (pourcentage de patients) Etude I sur le RPs Etude II sur le RPs Réponse Placebo N=162 Humira N=151 Placebo N=49 Humira N=51 ACR 20 Semaine 12 14 % 58 %*** 16 % 39 %* Semaine 24 15 % 57 %*** N/A N/A ACR 50 Semaine 12 4 % 36 %*** 2 % 25 %*** Semaine 24 6 % 39 %*** N/A N/A Semaine 12 1 % 20 %*** 0 % 14 %* Semaine 24 1 % 23 %*** N/A N/A *** p < 0,001 pour toutes comparaisons entre Humira et le placebo * p < 0,05 pour toutes comparaisons entre Humira et le placebo N/A ne s'applique pas (not applicable) Les réponses ACR dans l'étude I sur le RPs étaient identiques avec ou sans traitement concomitant par le méthotrexate.
Les réponses ACR se sont maintenues jusqu'à 136 semaines au cours de l'étude d'extension en ouvert.
Les modifications radiographiques ont été évaluées lors des études du rhumatisme psoriasique.
Des images radiographiques des mains, des poignets et des pieds ont été obtenues au début de l'étude puis au cours de la semaine 24 de la phase en double insu, au cours de laquelle les patients étaient sous Humira ou sous placebo, et de la semaine 48, lorsque tous les patients recevaient Humira en ouvert.
Un score total de Sharp modifié (modified Total Sharp Score, mTSS), incluant les articulations inter-phalangiennes distales (c'est-à-dire une mesure différente par rapport au TSS utilisé dans les études de la polyarthrite rhumatoïde) a été utilisé.
Comparativement au placebo, Humira a ralenti la vitesse de progression des atteintes articulaires périphériques, mesurée par les modifications du mTSS (moyenne plusmn ET) 0,8 plusmn 2,5 dans le groupe placebo (à la semaine 24) contre 0,0 plusmn 1,9 ; (p< 0,001) dans le groupe Humira (à la semaine 48).
Chez 84 % des 102 patients traités par Humira et ne présentant pas de progression radiographique entre le début de l'étude et la semaine 48, cette absence de progression radiographique s'est poursuivie jusqu'au terme des 144 semaines de traitement.
Comparativement au placebo, les patients sous Humira ont montré une amélioration statistiquement significative des capacités fonctionnelles évaluées par le HAQ et la Short Form Health Survey (SF 36) au bout de 24 semaines.
Cette amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue jusqu'à la semaine 136 de l'étude d'extension en ouvert.
Psoriasis L'efficacité et la tolérance d'Humira ont été étudiées lors d'études randomisées menées en double aveugle chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques chronique (intéressant >= 10 % de la surface corporelle, avec un indice de sévérité PASI (Psoriasis Area and Severity Index) >= 12 ou >= 10) qui étaient candidats à un traitement systémique ou une photothérapie.
Au total, 73 % des patients recrutés dans les études I et II sur le psoriasis avaient déjà reçu un traitement systémique ou une photothérapie.
L'étude I sur le psoriasis (REVEAL) a porté sur 1 212 patients pendant trois périodes de traitement.
Durant la période A, les patients recevaient un placebo ou Humira à la dose initiale de 80 mg, suivie de 40 mg une semaine sur deux à partir d'une semaine après la dose initiale.
Au bout de 16 semaines de traitement, les patients ayant obtenu au minimum une réponse PASI 75 (amélioration d'au moins 75 % du score PASI par rapport aux valeurs initiales), entraient dans la période B et recevaient 40 mg d'Humira en ouvert une semaine sur deux.
Les patients dont la réponse restait >= PASI 75 à la semaine 33 et qui avaient été initialement randomisés pour recevoir le traitement actif pendant la période A, ont à nouveau été randomisés pendant la période C pour recevoir 40 mg d'Humira une semaine sur deux ou un placebo pendant 19 semaines supplémentaires.
Dans tous les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 18,9 et le score PGA (Physician's Global Assessment, évaluation initiale globale du médecin) était compris entre « modéré » (53 % des sujets inclus) et « sévère » (41 %), voire « très sévère » (6 %).
L'étude II sur le psoriasis (CHAMPION) a comparé l'efficacité et la tolérance d'Humira à celles du méthotrexate et d'un placebo chez 271 patients.
Les patients ont reçu un placebo, une dose initiale de MTX à 7,5 mg, augmentée ensuite jusqu'à la semaine 12, la dose maximale étant de 25 mg, ou bien une dose initiale de 80 mg d'Humira suivie de 40 mg une semaine sur deux (en commençant une semaine après la semaine initiale) pendant 16 semaines.
On ne dispose d'aucune donnée concernant la comparaison entre Humira et le MTX au delà de 16 semaines de traitement.
Chez les patients sous MTX ayant atteint une réponse >= PASI 50 à la semaine 8 et/ou 12, la posologie n'était pas augmentée davantage.
Dans tous les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 19,7 et le score PGA initial allait de « léger » (< 1 %) à « modéré » (48 %), « sévère » (46 %) et « très sévère » (6 %).
Les patients ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 dans le psoriasis étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert, dans laquelle Humira était administré pendant au moins 108 semaines supplémentaires.
Un des principaux critères d'évaluation des études I et II sur le psoriasis était le pourcentage de patients ayant atteint une réponse PASI 75 entre l'inclusion et la semaine 16 (voir Tableaux 12 et 13).
Tableau 12 : étude I sur le psoriasis (REVEAL) Résultats d'efficacité à 16 semaines Placebo N=398 n (%) Humira 40 mg 1 sem/2 N=814 n (%) >=PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b PGA : Clair/minimal 17 (4,3) 506 (62,2)b a Le pourcentage de patients atteignant une réponse PASI 75 a été calculé comme un taux ajusté en fonction du centre d'étude b p<0,001, Humira vs.
Placebo Tableau 13 : étude II sur le psoriasis (CHAMPION) Résultats d'efficacité à 16 semaines Placebo N=53 n (%) MTX N=110 n (%) Humira 40 mg 1 sem/2 N=108 n (%) >=PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d PGA: Clair/minimal 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, b a p<0,001 Humira vs.
placebo b p<0,001 Humira vs.
méthotrexate c p<0,01 Humira vs.
placebo d p<0,05 Humira vs.
Méthotrexate Dans l'étude I sur le psoriasis, 28 % des patients ayant présenté une réponse PASI 75 et randomisés à nouveau pour recevoir le placebo à la semaine 33 et 5 % de ceux poursuivant le traitement par Humira (p<0,001), ont présenté « une diminution de la réponse appropriée » (score PASI entre la semaine 33 et la semaine 52 (incluse) se traduisant par une réponse < PASI 50 par rapport à l'inclusion, avec un minimum d'augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33).
Parmi les patients présentant une diminution de la réponse appropriée après la re-randomisation dans le groupe placebo et ensuite recrutés dans l'étude d'extension ouverte, 38 % (25/66) et 55 % (36/66) ont retrouvé une réponse PASI 75 au bout de respectivement 12 et 24 semaines.
Un total de 233 patients répondeurs PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 ont reçu un traitement en continu par Humira pendant 52 semaines dans l'étude I et ont poursuivi le traitement par Humira dans l'étude d'extension en ouvert.
Le taux de réponse PASI 75 et PGA clair ou minimal chez ces patients étaient respectivement de 74,7 % et 59,0 %, après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines).
Dans une analyse où tous les patients sortis d'essai pour effets indésirables ou pour manque d'efficacité ou pour lesquels la dose a été augmentée, ont été considérés comme non-répondeurs, le taux de réponse PASI 75 et PGA clair ou minimal chez ces patients étaient respectivement de 69,6 % et 55,7%, après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines).
Un total de 347 patients répondeurs stables ont participé à une évaluation d'interruption de traitement et de retraitement dans une étude d'extension en ouvert.
Durant la période d'interruption de traitement, les symptômes du psoriasis sont réapparus au cours du temps avec un délai médian de rechute (régression vers un PGA « modéré » ou plus sévère) d'environ 5 mois.
Aucun patient n'a présenté de rebond durant la phase d'interruption de traitement.
76,5 % (218/285) des patients qui sont entrés dans la période de retraitement ont eu une réponse PGA « clair » ou « minimal » après 16 semaines de retraitement, indépendamment du fait qu'ils aient rechuté ou non durant l'interruption de traitement (69,1 % [123/178] pour les patients qui ont rechuté durant la période d'interruption et 88,8 % [95/107] pour les patients qui n'ont pas rechuté durant la période d'interruption).
Un profil de tolérance similaire a été observé durant le retraitement et avant l'interruption de traitement.
L'index de qualité de vie dermatologique DLQI (Dermatology Life Quality Index) a mis en évidence des améliorations significatives à la semaine 16 par rapport à l'inclusion, comparativement au placebo (études I et II) et au MTX (étude II).
Dans l'étude I, les améliorations des scores résumés des composantes physiques et psychologiques du SF-36 étaient également significatives par rapport au placebo.
Dans une étude d'extension en ouvert chez les patients ayant dû augmenter les doses (de 40 mg une semaine sur deux à 40 mg toutes les semaines) en raison d'une réponse PASI inférieure à 50 %, l'évaluation effectuée 12 semaines après l'augmentation posologique a montré que 93 patients sur 349 (26,6 %) avaient atteint une réponse PASI 75.
Maladie de Crohn La tolérance et l'efficacité d'Humira ont été évaluées chez plus de 1 500 patients ayant une maladie de Crohn modérée à sévère (indice d'activité de la maladie de Crohn [Crohn's Disease Activity Index (CDAI)] >= 220 et <= 450) dans des études randomisées, en double-aveugle, versus placebo.
Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticoïdes et/ou d'immunomodulateurs étaient autorisées et 80% des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments.
L'induction d'une rémission clinique (définie par un indice CDAI < 150) a été évaluée dans deux études, l'étude I sur la MC (CLASSIC I) et l'étude II sur la MC (GAIN).
Dans l'étude I sur la MC, 299 patients non précédemment traités par un anti-TNF ont été randomisés vers l'un des quatre groupes de traitement de l'étude ; placebo aux semaines 0 et 2, 160 mg d'Humira à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et 40 mg à la semaine 0 et 20 mg à la semaine 2.
Dans l'étude II sur la MC, 325 patients ne répondant plus ou étant intolérants à l'infliximab ont été randomisés pour recevoir soit 160 mg d'Humira à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 soit un placebo aux semaines 0 et 2.
Les non-répondeurs primaires ont été exclus des études et ces patients n'ont par conséquent pas fait l'objet d'autres évaluations.
Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans l'étude III sur la MC (CHARM).
Dans l'étude III sur la MC, 854 patients ont reçu en ouvert 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2.
A la semaine 4, les patients ont été randomisés pour recevoir 40 mg toutes les deux semaines ou 40 mg toutes les semaines soit un placebo pour une durée totale de 56 semaines.
Les patients présentant une réponse clinique (diminution de l'indice CDAI >= 70) à la semaine 4 ont été stratifiés et analysés séparément de ceux n'ayant pas présenté de réponse clinique à la semaine 4.
La diminution progressive des corticoïdes était autorisée après la semaine 8.
Les taux d'induction d'une rémission et de réponse enregistrés dans les études I et II sur la MC sont présentés dans le tableau 14.
Tableau 14 : Induction d'une rémission clinique et d'une réponse (pourcentage de patients) Etude I sur la MC : patients naïfs d'infliximab Etude II sur la MC : patients précédemment traités par l'infliximab Placebo N = 74 Humira 80/40 mg N = 75 Humira 160/80 mg N = 76 Placebo N = 166 Humira 160/80 mg N = 159 Semaine 4 Rémission clinique 12% 24% 36%* 7 % 21%* Réponse clinique (CR-100) 24% 37% 49%** 25% 38%** Toutes les valeurs de p correspondent à des comparaisons appariées des pourcentages pour Humira versus placebo * p < 0,001 ** p < 0,01 Des taux de rémission similaires ont été observés pour les schémas d'induction 160/80 mg et 80/40 mg à la semaine 8 et les événements indésirables ont été plus fréquents dans le groupe 160/80 mg.
Dans l'étude III sur la MC, 58% (499/854) des patients présentaient une réponse clinique à la semaine 4 et ont été évalués dans l'analyse principale.
Parmi les patients présentant une réponse clinique à la semaine 4, 48% avaient été préalablement exposés à un autre traitement anti-TNF.
Les taux de maintien de la rémission et de réponse sont présentés dans le tableau 15.
Les résultats de rémission clinique sont restés relativement constants, indépendamment de l'exposition antérieure éventuelle à un anti-TNF.
Les hospitalisations et les interventions chirurgicales liées à la maladie ont été réduites de manière statistiquement significative avec l'adalimumab comparé au placebo à la semaine 56.
Tableau 15 : Maintien de la rémission clinique et de la réponse (pourcentage de patients) Placebo 40 mg d'Humira toutes les deux semaines 40 mg d'Humira toutes les semaines Semaine 26 N = 170 N = 172 N = 157 Rémission clinique 17 % 40 %* 47 %* Réponse clinique (CR-100) 27 % 52 %* 52 %* Patients en rémission sans corticoïdes depuis >= 90 joursa 3 % (2/66) 19 % (11/58)** 15 % (11/74)** Semaine 56 N = 170 N = 172 N = 157 Rémission clinique 12 % 36 %* 41 %* Réponse clinique (CR-100) 17 % 41 %* 48 %* Patients en rémission sans corticoïdes depuis >= 90 joursa 5 % (3/66) 29 % (17/58)* 20 % (15/74)** * p < 0,001 pour Humira versus placebo, comparaisons combinées des pourcentages ** p < 0,02 pour Humira versus placebo, comparaisons combinées des pourcentages a Parmi ceux initialement traités par corticoïdes Parmi les patients non répondeurs à la semaine 4, 43 % des patients recevant un traitement d'entretien par Humira ont réponduà la semaine 12 contre 30 % des patients recevant le placebo en traitement d'entretien.
Ces résultats suggèrent que certains patients n'ayant pas répondu à la semaine 4 bénéficient de la poursuite du traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12.
La poursuite du traitement au-delà de 12 semaines n'est pas significativement associés à plus de réponses (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
117/276 patients de l'étude I sur la MC et 272/777 patients des études II et III sur la MC ont été suivis pendant au moins 3 ans de traitement en ouvert par l'adalimumab.
88 et 189 patients, respectivement, sont restés en rémission clinique.
La réponse clinique (CR-100) a été maintenue chez 102 et 233 patients, respectivement.
Qualité de vie Dans les études I et II sur la MC, une amélioration statistiquement significative du score total du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ) spécifique de la maladie a été obtenue à la semaine 4 chez les patients traités par Humira 80/40 mg et 160/80 mg versus placebo et également aux semaines 26 et 56 dans l'étude III sur la MC ainsi que dans tous les groupes traités par l'adalimumab versus placebo.
Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent Une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle a évalué l'efficacité et la tolérance d'Humira dans le traitement d'induction et le traitement d'entretien à des doses déterminées en fonction du poids (< 40 kg ou >= 40 kg) chez 192 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans (inclus), présentant une maladie de Crohn (MC) modérée à sévère (définie par un indice d'activité de la maladie de Crohn chez l'enfant [Paediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI)] > 30).
Les patients devaient ne pas avoir répondu à un traitement conventionnel de la MC (comprenant un corticoïde et/ou un immunomodulateur).
Les patients pouvaient également ne plus répondre ou être intolérants à l'infliximab.
Tous les patients ont reçu un traitement d'induction en ouvert à une dose déterminée en fonction de leur poids initial: 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 pour les patients de poids >= 40 kg et respectivement 80 mg et 40 mg pour les patients de poids < 40 kg.
À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un rapport 1/1, en fonction de leur poids à cette date, pour recevoir le schéma posologique d'entretien soit à dose faible soit à dose standard, comme le montre le tableau 16.
Tableau 16 Schéma posologique d'entretien Poids du patient Dose faible Dose standard < 40 kg 10 mg toutes les deux semaines 20 mg toutes les deux semaines >= 40 kg 20 mg toutes les deux semaines 40 mg toutes les deux semaines Résultats d'efficacité Le critère de jugement principal de l'étude était la rémission clinique à la semaine 26, définie par un score PCDAI <= 10.
Les taux de rémission clinique et de réponse clinique (définie par une réduction du score PCDAI d'au moins 15 points par rapport à la valeur initiale) sont présentés dans le tableau 17.
Les taux d'arrêt des corticoïdes ou des immunomodulateurs sont présentés dans le tableau 18.
Tableau 17 Etude sur la MC pédiatrique Rémission et réponse clinique (PCDAI) Dose standard 40/20 mg toutes les deux semaines N = 93 Dose faible 20/10 mg toutes les deux semaines N = 95 Valeur de p* Semaine 26 Rémission clinique 38,7 % 28,4 % 0,075 Réponse clinique 59,1 % 48,4 % 0,073 Semaine 52 Rémission clinique 33,3 % 23,2 % 0,100 Réponse clinique 41,9 % 28,4 % 0,038 * Valeur de p pour la comparaison dose standard versus dose faible.
Tableau 18 Etude sur la MC pédiatrique Arrêt des corticoïdes ou des immunomodulateurs et fermeture des fistules Dose standard 40/20 mg toutes les deux semaines Dose faible 20/10 mg toutes les deux semaines Valeur de p1 Arrêt des corticoïdes N = 33 N = 38 Semaine 26 84,8 % 65,8 % 0,066 Semaine 52 69,7 % 60,5 % 0,420 Arrêt des immunomodulateurs2 N = 60 N = 57 Semaine 52 30,0 % 29,8 % 0,983 Fermeture des fistules3 N = 15 N = 21 Semaine 26 46,7 % 38,1 % 0,608 Semaine 52 40,0 % 23,8 % 0,303 1 Valeur de p pour la comparaison dose standard versus dose faible 2 Le traitement immunosuppresseur ne pouvait être arrêté qu'à partir de la semaine 26, à la libre appréciation de l'investigateur, si le patient répondait au critère de réponse clinique 3 Définie comme la fermeture de toutes les fistules, à au moins 2 visites consécutives après la visite initiale Des augmentations statistiquement significatives (amélioration) de l'indice de masse corporelle et de la vitesse de croissance staturale ont été observées dans les deux groupes de traitement entre la visite initiale et les semaines 26 et 52.
Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives par rapport à la visite initiale ont également été observées dans les deux groupes de traitement pour les paramètres de qualité de vie (y compris IMPACT III).
Rectocolite hémorragique La tolérance et l'efficacité de doses multiples d'Humira ont été évaluées chez des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique active, modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec un sous-score endoscopique de 2 à 3) dans des études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo.
Dans l'étude I sur la RCH, 390 patients naïfs d'anti-TNF ont été randomisés pour recevoir soit un placebo aux semaines 0 et 2, soit 160 mg d'Humira à la semaine 0 suivis de 80 mg à la semaine 2, soit 80 mg d'Humira à la semaine 0 suivis de 40 mg à la semaine 2.
Après la semaine 2, les patients des deux groupes adalimumab ont reçu 40 mg toutes les 2 semaines.
La rémission clinique (définie par un score Mayo <= 2 sans aucun sous-score > 1) a été évaluée à la semaine 8.
Dans l'étude II sur la RCH, 248 patients ont reçu 160 mg d'Humira à la semaine 0, 80 mg à la semaine 2 puis 40 mg toutes les 2 semaines et 246 patients ont reçu un placebo.
Les résultats cliniques ont été évalués en termes d'induction d'une rémission à la semaine 8 et de maintien de la rémission à la semaine 52.
Les taux de rémission clinique versus placebo à la semaine 8 ont été significativement plus importants chez les patients ayant reçu un traitement d'induction par 160/80 mg d'Humira dans l'étude I sur la RCH (respectivement 18 % versus 9 %, p = 0,031) et dans l'étude II sur la RCH (respectivement 17 % versus 9 %, p = 0,019).
Dans l'étude II sur la RCH, parmi les patients traités par Humira qui étaient en rémission à la semaine 8, 21/41 (51 %) étaient en rémission à la semaine 52.
Les résultats de l'ensemble de la population de l'étude II sur la RCH sont présentés dans le tableau 19.
Tableau 19 Réponse, rémission et cicatrisation de la muqueuse dans l'étude II sur la RCH (pourcentage de patients) Placebo 40 mg d'HUMIRA toutes les deux semaines Semaine 52 N = 246 N = 248 Réponse clinique 18 % 30 %* Rémission clinique 9 % 17 %* Cicatrisation de la muqueuse 15 % 25 %* Rémission sans corticoïdes depuis >= 90 jours a 6 % (N = 140) 13 % * (N = 150) Semaines 8 et 52 Réponse maintenue 12 % 24 %** Rémission maintenue 4 % 8 %* Cicatrisation de la muqueuse maintenue 11 % 19 %* Une rémission clinique est définie par un score Mayo <= 2 sans aucun sous-score > 1 ; *p < 0,05 pour HUMIRA versus placebo, comparaisons appariées des pourcentages **p < 0,001 pour HUMIRA versus placebo, comparaisons appariées des pourcentages a Parmi ceux initialement traités par corticoïdes Environ 40 % des patients de l'étude II sur la RCH étaient en échec à un traitement anti-TNF antérieur par l'infliximab.
L'efficacité de l'adalimumab chez ces patients était moindre versus celle chez les patients naïfs d'anti-TNF.
Parmi les patients en échec à un traitement anti-TNF antérieur, une rémission a été obtenue à la semaine 52 chez 3 % des patients sous placebo et 10 % des patients sous adalimumab.
Les patients des études I et II sur la RCH avaient la possibilité d'être inclus dans l'étude d'extension à long terme en ouvert.
Les patients ne répondant plus après au moins un an de traitement pouvaient bénéficier d'une augmentation de la fréquence d'administration à 40 mg toutes les semaines (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Immunogénicité La formation d'anticorps anti-adalimumab est associée à une augmentation de la clairance et à une diminution de l'efficacité de l'adalimumab.
Il n'y a pas de corrélation apparente entre la présence d'anticorps anti-adalimumab et la survenue d'effets indésirables.
Des dosages répétés des anticorps anti-adalimumab ont été faits chez les patients souffrant de PR des études I, II et III, pendant la période de 6 à 12 mois.
Dans les essais pivots, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 58 des 1053 (5,5 %) patients traités avec l'adalimumab, contre 2 des 370 patients (0,5 %) sous placebo.
Chez les patients ne recevant pas simultanément du méthotrexate, la fréquence a été de 12,4 %, contre 0,6 % lorsque l'adalimumab était ajouté au méthotrexate.
Chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, des anticorps anti-adalimumab ont été détectés chez 27 sujets sur 171 (15,8 %) traités par l'adalimumab.
Chez les patients n'ayant pas reçu simultanément le méthotrexate, l'incidence a été de 25,6 % (22 patients sur 86) versus 5,9 % (5 patients sur 85) lorsque l'adalimumab était administré en traitement adjuvant du méthotrexate.
Chez les patients présentant un rhumatisme psoriasique, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 38 des 376 patients (10 %) traités avec l'adalimumab.
Chez les patients ne recevant pas simultanément de méthotrexate, la fréquence était de 13,5 % (24 patients sur 178) contre 7 % (14 patients sur 198) lorsque l'adalimumab était ajouté au méthotrexate.
Chez les patients présentant une spondylarthrite ankylosante, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 17 des 204 patients (8,3 %) traités avec l'adalimumab.
Chez les patients ne recevant pas simultanément de méthotrexate, la fréquence était de 16 patients sur 185 (8,6 %) comparé à 1 patient sur 19 (5,3 %) lorsque l'adalimumab était ajouté au méthotrexate.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 7 des 269 patients (2,6 %) et chez 19 des 487 patients (3,9 %) atteints de rectocolite hémorragique.
Chez les patients atteints de psoriasis, des anticorps anti-adalimumab ont été identifiés chez 77 des 920 patients (8,4 %) traités par l'adalimumab en monothérapie.
Chez les patients atteints de psoriasis en plaques traités par adalimumab en monothérapie à long terme et qui ont participé à une étude d'interruption de traitement puis de retraitement, le taux d'anticorps anti-adalimumab après retraitement (11 des 482 patients, 2,3 %) était similaire au taux observé avant l'interruption de traitement (11 des 590 patients, 1,9 %).
Les études d'immunogénicité étant spécifiques du produit, une comparaison des taux d'anticorps enregistrés avec ceux d'autres produits est sans objet.
Population pédiatrique LAgence européenne des médicaments a accordé une dérogation à lobligation de soumettre les résultats d études réalisées avec Humira dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante, voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant lusage pédiatrique.
LAgence européenne des médicaments a différé lobligation de soumettre les résultats détudes réalisées avec Humira dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la rectocolite hémorragique, voir rubrique Posologie et mode d'administrationpour les informations concernant lusage pédiatrique.