Médicaments à base de Apixaban au Maroc

Indications

Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT) ; âge >= 75 ans ; hypertension artérielle ; diabète ; insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA >= II).

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs directs du facteur Xa, code ATC : B01AF02 Mécanisme d'action Apixaban est un inibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement selectif du site actif du facteur Xa.
Apixaban ne nécessite pas d'antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique.
Apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot, et l'activité de la prothrombinase.
Apixaban n'a pas d'effet direct sur l'agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.
En inhibant le facteur Xa, apixaban prévient la formation de thrombine et le développement du thrombus.
L'efficacité antithrombotique d'apixaban dans la prévention des thromboses veineuse et artérielle à des doses préservant une hémostase a été démontrée dans des études précliniques menées sur des modèles animaux.
Effets pharmacodynamiques Les effets pharmacodynamiques d'apixaban sont le reflet de son mécanisme d'action (inhibition du Facteur Xa).
Du fait de l'inhibition du Facteur Xa, apixaban prolonge les résultats des paramètres de la coagulation tels que le temps de prothrombine (TQ), l'INR et le temps de céphaline activé (TCA).
Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important.
Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques d'apixaban.
Apixaban a également démontré une activité anti-FXa évidente par la réduction de l'activité enzymatique du Facteur Xa dans de multiples kits anti-FXa commercialisés, cependant les résultats diffèrent selon les kits.
Les données des études cliniques ne sont disponibles que pour le dosage par la méthode chromogénique Rotachrom Heparin, dont les résultats sont présentés ci-dessous.
L'activité anti-FXa montre une relation étroite linéaire et directe avec les concentrations plasmatiques d'apixaban, atteignant des valeurs maximales au moment des pics de concentrations plasmatiques d'apixaban.
La relation entre les concentrations plasmatiques d'apixaban et l'activité anti-FXa est linéaire sur une large gamme de doses d'apixaban, et la précision du dosage Rotachrom est bonne dans des limites acceptables pour l'utilisation en laboratoire clinique.
Les modifications dose-dépendantes et concentration-dépendantes observées après administration d'apixaban sont plus prononcées, et moins variables, sur l'activité anti-Xa que sur les paramètres de la coagulation.
Chez les patients traités par apixaban 2,5 mg deux fois par jour après chirurgie programmée pour prothèse totale de genou ou de hanche, à l'état d'équilibre, l'activité anti-FXa attendue au pic et à la vallée, après administration d'une dose 2,5 mg deux fois par jour est respectivement de 1,3 UI/ml (5ème/95ème percentiles 0,67-2,4 UI/ml) et 0,84 UI/ml (5ème/95ème percentiles 0,37-1,8 UI/ml), démontrant une fluctuation vallée-pic de l'activité anti-Facteur Xa de moins de 1,6 dans l'intervalle de dose.
Chez les patients atteints de fibrillation atriale, l'activité anti-FXa à l'état équilibre au pic et à la vallée avec apixaban 5 mg deux fois par jour a été respectivement de 2,55 UI/ml (5e/95e percentiles 1,36 -4,79 UI/ml) et de 1,54 UI/ml (5e/95e percentiles 0,61 - 3,43 UI/ml).
Chez les patients atteints de FA ayant répondu aux critères de diminution de dose à 2,5 mg deux fois par jour, les valeurs anti-FXa attendues au pic et à la vallée ont été respectivement de 1,84 UI/ml (5e/95e percentiles 1,02 -3,29 UI/ml) et 1,18 UI/ml (5e/95e percentiles 0,51 - 2,42 UI/ml).
Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l'exposition, le test Rotachrom® anti-FXa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple en cas de surdosage ou d'opération chirurgicale en urgence, quand il peut-être utile de connaître l'exposition à apixaban pour prendre une décision clinique.
Efficacité et tolérance Prévention des ETEV (pETEV) : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou Le programme clinique d'apixaban a été réalisé afin de démontrer l'efficacité et la tolérance d'apixaban en prévention des ETEV, chez une large population de patients adultes bénéficiant d'une intervention chirurgicale pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Un total de 8 464 patients ont été randomisés dans deux études pivots, en double aveugle, internationales comparant 2,5 mg d'apixaban 2 fois par jour par voie orale (4 236 patients) ou 40 mg d'énoxaparine 1 fois par jour (4 228 patients).
La population totale incluait 1 262 patients (618 dans le groupe apixaban) âgés de 75 ans ou plus, 1004 patients (499 dans le groupe apixaban) ayant un faible poids corporel (<= 60 kg), 1 495 patients (743 dans le groupe apixaban) ayant un IMC >= 33 kg/m2, et 415 patients (203 dans le groupe apixaban) présentant une insuffisance rénale modérée .
5 407 patients programmés pour une prothèse totale de hanche ont été inclus dans l'étude ADVANCE-3, et 3 057 patients programmés pour une prothèse totale de genou ont été inclus dans l'étude ADVANCE-2.
Les sujets ont reçus soit 2,5 mg d'apixaban 2 fois par jour par voie orale (po) soit 40 mg d'énoxaparine 1 fois par jour par voie sous-cutanée (sc).
La première dose d'apixaban était donnée 12 à 24 heures après l'intervention chirurgicale, alors que l'administration d'énoxaparine était débutée 9 à 15 heures avant l'intervention.
Apixaban et énoxaparine ont été administrés pendant 32 à 38 jours dans l'étude ADVANCE-3 et pendant 10 à 14 jours dans l'étude ADVANCE-2.
Sur la base des antécédents médicaux des populations étudiées dans ADVANCE-3 et ADVANCE-2 (8 464 patients), 46 % présentaient une hypertension, 10% une hyperlipidémie, 9 % un diabète, et 8 % une maladie coronarienne.
Apixaban a démontré une réduction statistiquement supérieure du critère principal, un critère composite rassemblant ETEV et décès de toutes causes, ainsi que du critère ETEV majeurs, un critère composite rassemblant thromboses veineuses profondes (TVP) proximales, embolies pulmonaires (EP) non-fatales, et décès liés aux ETEV, comparé à énoxaparine dans les deux interventions chirurgicales pour prothèse de hanche et de genou (voir Tableau 2).
Tableau 2 : Résultats d'efficacité des études pivot de phase III Etude ADVANCE-3 (hanche) ADVANCE-2 (genou) Traitement de l'étude Dose Durée du traitement Apixaban 2,5 mg po 2x/j 35 plusmn 3 j Enoxaparine 40 mg sc 1x/j 35 plusmn 3 j p Apixaban 2,5 mg po 2x/j 12 plusmn 2 j Enoxaparine 40 mg sc 1x/j 12 plusmn 2 j p Total ETEV / décès toutes causes Nombre d'évènements/sujets Taux d'Evènements 27/1 949 1,39% 74/1 917 3,86% <0,0001 147/976 15,06% 243/997 24,37% <0,0001 Risque relatif 95% IC 0.
36 (0,22; 0,54) 0,62 (0,51; 0,74) ETEV Majeurs Nombre d'évènements/sujets Taux d'Evènements 10/2 199 0,45% 25/2 195 1,14% 0,0107 13/1 195 1,09% 26/1 199 2,17% 0,0373 Risque relatif 95% IC 0.
40 (0,15; 0,80) 0.
50 (0,26; 0,97) Les critères de tolérance des hémorragies majeures (critère combiné associant les hémorragies majeures et les hémorragies non-majeures cliniquement pertinentes (NMCP)), et toutes les hémorragies ont montré des taux similaires chez les patients traités par apixaban 2,5 mg par rapport à énoxaparine 40 mg (voir Tableau 3).
Tous les critères hémorragiques comprenaient les hémorragies au site de chirurgie.
Tableau 3 : Résultats d'hémorragies des études pivot de phase III* ADVANCE-3 ADVANCE-2 Apixaban 2,5 mg po 2x/j 35 plusmn 3 j Enoxaparine 40 mg sc 1x/j 35 plusmn 3 j Apixaban 2.
5 mg po 2x/j 12 plusmn 2 j Enoxaparine 40 mg sc 1x/j 12 plusmn 2 j Patients traités n = 2 673 n = 2 659 n = 1 501 n = 1 508 Période de traitement1 Majeures 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%) Fatales 0 0 0 0 Majeures+ NMCP 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%) Toutes 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%) Période de traitement postopératoire 2 Majeures 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%) Fatales 0 0 0 0 Majeures + NMCP 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%) Toutes 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%) * Tous les critères hémorragiques y compris hémorragie au site chirurgical 1 Inclus les évènements survenus après la première administration d'énoxaparine (avant l'intervention chirurgicale) 2 Inclus les évènements survenus après la première administration d'apixaban (après l'intervention chirurgicale) Les incidences globales des évènements indésirables tels que saignement, anémie et taux anormal de transaminases (par ex.
taux d'alanine aminotransférase) ont été numériquement plus faibles chez les patients sous apixaban comparé à énoxaparine dans les études de phase II et III pour prothèse totale de hanche ou de genou.
Dans l'étude de chirurgie pour prothèse de genou, 4 cas d'EP ont été diagnostiqués dans le bras apixaban versus 0 cas dans le bras énoxaparine, dans la période en intention de traiter.
Aucune explication ne peut être donnée sur ce nombre plus élevé d'EP.
Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) Au total, 23 799 patients ont été randomisés dans le programme clinique (ARISTOTLE : apixaban versus warfarine, AVERROES : apixaban versus AAS) parmi lesquels 11 927 randomisés dans le groupe apixaban.
Le programme a été conçu pour démontrer l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'apixaban pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez des patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV), et présentant un ou plusieurs facteurs de risque supplémentaire, tels que : " antécédents d'AVC ou d'accident ischémique transitoire (AIT) ; " âge >= 75 ans ; " hypertension ; " diabète sucré ; " insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA >= II).
ÉTUDE ARISTOTLE Dans l'étude ARISTOTLE, 18 201 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement en double aveugle par apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [4,7 %], voir rubrique Posologie et mode d'administration) ou la warfarine (intervalle d'INR cible : 2,0-3,0).
Les patients ont été exposés au médicament à l'étude pendant une moyenne de 20 mois.
La moyenne d'âge a été de 69,1 ans, le score CHADS2 moyen a été de 2,1 et 18,9 % des patients présentaient des antécédents d'AVC ou d'AIT.
Au cours de l'étude, apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal de prévention de l'AVC (hémorragique ou ischémique) et de l'embolie systémique (voir Tableau 4) par rapport à la warfarine.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude ARISTOTLE Apixaban N = 9 120 n (%/an) Warfarine N = 9 081 n (%/an) Risque relatif (IC 95 %) Valeur de p AVC ou embolie systémique 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66 ; 0,95) 0,0114 AVC Ischémique ou non spécifié 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74 ; 1,13) Hémorragique 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35 ; 0,75) Embolie systémique 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44 ; 1,75) Chez les patients randomisés dans le groupe warfarine, la médiane du pourcentage de temps passé dans l'intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) a été de 66 %.
L'apixaban a entraîné une réduction des AVC et des embolies systémiques par rapport à la warfarine pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile supérieur de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour l'apixaban par rapport à la warfarine a été de 0,73 (IC 95 % : 0,38 - 1,40).
Les critères secondaires principaux d'hémorragies majeures et de décès toutes causes ont été évalués dans le cadre d'une stratégie de test hiérarchique pré-spécifiée afin de contrôler l'erreur de type 1 globale dans l'étude.
Une supériorité statistiquement significative a également été observée pour les critères secondaires principaux (hémorragie majeure et décès toutes causes) (voir Tableau 5).
Avec l'amélioration de la surveillance de l'INR, les bénéfices observés avec l'apixaban par rapport à la warfarine concernant les décès toutes causes ont diminué.
Tableau 5 : Critères secondaires chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude ARISTOTLE Apixaban N = 9 088 n (%/an) Warfarin N = 9 052 n (%/an) Risque relatif (IC 95 %) Valeur de p Résultats relatifs aux hémorragies Majeures* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60 ; 0,80) < 0,0001 Fatales 10 (0,06) 37 (0,24) Intracrâniennes 52 (0,33) 122 (0,80) Majeures + NMCP 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61 ; 0,75) < 0,0001 Total 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68 ; 0,75) < 0,0001 Autres critères Décès toutes causes 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80 ; 1,00) 0,0465 Infarctus du myocarde 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66 ; 1,17) * Hémorragie majeure définie par les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
NMCP : Non Majeur Cliniquement Pertinent Le taux global d'interruptions de traitement liées aux effets indésirables a été de 1,8 % pour l'apixaban et de 2,6 % pour la warfarine dans l'étude ARISTOTLE.
Les résultats d'efficacité pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score CHADS2, l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état de la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou d'AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats d'efficacité principaux pour la population globale incluse dans l'étude.
L'incidence des hémorragies gastro-intestinales majeures ISTH (notamment hémorragie du tractus GI supérieur, du tractus GI inférieur et hémorragie rectale) a été de 0,76 %/an avec l'apixaban et de 0,86 %/an avec la warfarine.
Les résultats concernant les hémorragies majeures pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score CHADS2, l'âge, le poids corporel, le sexe, l'état de la fonction rénale, les antécédents d'AVC ou d'AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats de la population globale incluse dans l'étude.
ÉTUDE AVERROES Dans l'étude AVERROES, 5 598 patients considérés par les investigateurs comme non-éligibles à un traitement par AVK ont été randomisés pour recevoir apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [6,4 %], voir rubrique Posologie et mode d'administration) ou de l'AAS.
L'AAS a été administré à une dose quotidienne unique de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) ou 324 mg (6,6 %) à la discrétion de l'investigateur.
Les patients ont été exposés au médicament à l'étude pendant une moyenne de 14 mois.
La moyenne d'âge a été de 69,9 ans, le score CHADS2 moyen a été de 2,0 et 13,6 % des patients présentaient des antécédents d'AVC ou d'AIT.
Les principales raisons de non éligibilité des patients à un traitement par AVK dans l'étude AVERROES incluaient : incapacité ou difficulté à obtenir les INR aux intervalles fixés (42,6 %), refus du patient du traitement par un AVK (37,4 %), score CHADS2 = 1 et avis du médecin ne recommandant pas un AVK (21,3 %), manque de fiabilité du patient quant à l'adhérence au schéma thérapeutique des AVK (15,0 %) et difficultés (présumées ou pas) de contacter le patient en cas de modification de dose en urgence (11,7 %).
L'étude AVERROES a été interrompue prématurément selon les recommandations du Comité indépendant de surveillance des données, en raison de preuves d'une réduction des AVC et des embolies systémiques associées à un profil de sécurité d'emploi acceptable.
Le taux global des interruptions de traitement liées à des effets indésirables a été de 1,5 % pour l'apixaban et 1,3 % pour l'AAS dans l'étude AVERROES.
Dans l'étude, l'apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal de prévention des AVC (hémorragique, ischémique ou non spécifié) ou des embolies systémiques (voir Tableau 6) par rapport à l'AAS.
Tableau 6 : Principaux critères d'efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude AVERROES Apixaban N = 2 807 n (%/an) ASA N = 2 791 n (%/an) Risque relatif (IC 95 %) Valeur de p AVC ou embolie systémique * 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32, 0,62) < 0,0001 AVC Ischémique ou non spécifié 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31, 0,63) Hémorragique 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24, 1,88) Embolie systémique 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03, 0,68) AVC, embolie systémique, IDM ou mortalité vasculaire * 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53, 0,83) 0,003 Infarctus du myocarde 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50, 1,48) Mortalité vasculaire 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65, 1,17) Mortalité de toute cause 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62, 1,02) 0,068 * Évalué par stratégie séquentielle conçue pour contrôler l'erreur globale de type I au cours de l'étude Critère secondaire.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre l'apixaban et l'AAS sur l'incidence des hémorragies majeures (voir Tableau 7).
Tableau 7 : Événements hémorragiques chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l'étude AVERROES Apixaban N = 2 798 n (%/an) ASA N = 2 780 n (%/an) Risque relatif (IC 95 %) Valeur de p Majeure * 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96, 2,45) 0,0716 Fatale, n 5 (0,16) 5 (0,16) Intracrânienne, n 11 (0,34) 11 (0,35) Majeur + NMCP 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07, 1,78) 0,0144 Total 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10, 1,53) 0,0017 * Hémorragie majeure définie par les critères de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
Population pédiatrique L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ELIQUIS dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les événements thromboemboliques veineux et artériels (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Apixaban

Indications

Fonctionnement

ELIQUIS, 2,5 MG

ELIQUIS, 2,5 MG

ELIQUIS, 5 MG

ELIQUIS, 2,5 MG

ELIQUIS, 5 MG

ELIQUIS, 5 MG