Médicaments à base de Atazanavir au Maroc

Indications

REYATAZ gélules, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant âgé de 6 ans ou plus.
Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice n'est attendu chez les patients ayant des souches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase (>= 4 mutations).
Les données disponibles chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans sont très limitées (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Le choix d'un traitement par REYATAZ chez les patients prétraités adultes et pédiatriques devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur de protéase, code ATC : J05AE08 Mécanisme d'action : l'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides.
Le composé bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.
Activité antivirale in vitro : l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.
Résistance Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois en association avec la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir.
Les niveaux des résistances à l'atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise en évidence d'une résistance phénotypique croisée aux autres IPs.
Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir boosté, la substitution I50L n'est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient pas de substitutions aux IPs à J0.
La substitution N88S a rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d'un traitement par l'atazanavir (avec ou sans ritonavir).
Alors qu'elle peut contribuer à une diminution de la sensibilité à l'atazanavir quand celle-ci apparaît avec d'autres substitutions de la protéase, dans les études cliniques, la N88S seule n'entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l'atazanavir et elle n'a pas d'impact systématique sur l'efficacité clinique.
Tableau 3.
Nouvelles substitutions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 138, 96 semaines) Fréquence Nouvelles substitutions aux IPs (n=26)a >20% 10-20% aucune aucune a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH >= 400 copies/ml).
La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec virologique sous REYATAZ/ritonavir et chez 7/26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.
Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir.
Sur 60 isolats de patients traités par soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30%) ont présenté la mutation I50L précédemment décrite chez les patients naïfs.
Tableau 4.
Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 045, 48 semaines) Fréquence Nouvelles substitutions aux IPs (n=35)a,b >20% 10-20% M36, M46, I54, A71, V82 L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH >= 400 copies/ml) b Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l'atazanavir + ritonavir (amplitude de modification [FC] > 5,2 fois).
L'amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport à la référence de type-sauvage a été mesurée en utilisant PhenoSenceTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n'est spécifique à l'atazanavir et peut refléter la ré-émergence d'une résistance archivée à l'atazanavir + ritonavir dans l'étude 045 chez les patients prétraités.
La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de protéase.
Résultats cliniques Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant REYATAZ /ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de ténofovir/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez les patients naïfs de traitement antirétroviral.
L'efficacité de REYATAZ + ritonavir s'est montrée similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml à 48 semaines (tableau 5).
L'analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontrent une durabilité de l'activité antivirale (tableau 5).
Tableau 5 : Données d'efficacité de l'étude 138a Paramètres REYATAZ/ritonavirb (300 mg/100 mg une fois par jour) n=440 Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg deux fois par jour) n=443 Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96 ARN VIH <50 copies/ml, % Tous les patientsd 78 74 76 68 Différence estimée [IC 95%]d Semaine 48 : 1,7% [-3,8%, 7,1%] Semaine 96 : 6,1% [0,3%, 12,0%] Analyse en per protocole 86 (n=392f) 91 (n=352) 89 (n=372) 89 (n=331) Différence estiméee [95% CI] Semaine 48 : -3% [-7,6%, 1,5%] Semaine 96 : 2,2% [-2,3%, 6,7%] ARN VIH <50 copies/ml, % en fonction des caractéristiques à J0d ARN VIH <100,000 copies/ml 82 (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218) >=100,000 copies/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225) Taux de CD4 <50 cellules/mm3 78 (n=58) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48) 50 à <100 cellules/mm3 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29) 100 à <200 cellules/mm3 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134) >= 200 cellules/mm3 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228) Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml Tous les patients -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340) Variation moyenne des taux de CD4, cellules/mm3 Tous les patients 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317) Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 ARN VIH <100,000 copies/ml 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152) >=100,000 copies/ml 227 (n= 187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165) a La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (intervalle : 2 à 810 cellules/mm3) et la valeur initiale des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 était de 4,94 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
b REYATAZ/RTV associé au ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour).
c Lopinavir/RTV associé au ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour).
d Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
e Analyse en per protocol : excluant les patientsn'ayant pas terminé l'étude et les patients ayant des deviations majeures au protocole.
f Nombre de patients évaluables.
Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral L'étude 045 est une étude, randomisée et multicentrique comparant REYATAZ/ritonavir (300/100 mg une fois par jour) et REYATAZ/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour) au lopinavir + ritonavir (400/100 mg association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le ténofovir (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Effets indésirables) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez les patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu au moins un IP, INTI et INNTI.
Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85 semaines pour les INNTI.
A l'inclusion, 34% des patients recevaient un IP et 60% recevaient un INNTI.
Quinze des 120 patients (13%) dans le bras de traitement REYATAZ + ritonavir et 17 des 123 patients (14%) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP parmi les 6 suivantes : L10, M46, 154, V82, I84 et L90.
Trente deux pour cent des patients dans l'étude avaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTI.
Le critère principal d'efficacité de l'étude était la mesure de la différence moyenne sur la période (ATV/RTV LPV/RTV) des variations des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales (Tableau 6).
Tableau 6 : Données d'efficacité à la semaine 48a et à la semaine 96 (Etude 045) Paramètres ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg une fois par jour) n=120 LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg deux fois par jour) n=123 Différence moyenne sur la période ATV/RTV-LPV/RTV [IC 97.
5%d] Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96 Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml Tous les patients -1,93 (n=90 e) -2,29 (n=64) -1,87 (n=99) -2,08 (n=65) 0,13 [-0,12, 0,39] 0,14 [-0,13, 0,41] ARN VIH <50 copies/ml, %f (répondeurs/évaluables) Tous les patients 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123 35 (41/118) NA NA ARN VIH <50 copies/ml en fonction des substitutions selectionnées aux IP à J0f, g % (répondeurs/évaluables) 0-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA 3 18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA >=4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 Tous les patients 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA a Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm3 (intervalle : 14 à 1 543 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux d'ARN-VIH étaient de 4,4 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml) b ATV/RTV associé à ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).
c LPV/RTV associé à ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois par jour).
d Intervalle de confiance e Nombre de patients évaluables.
f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
Les répondeurs sous LPV/RTV qui ont terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l'analyse à 96 semaines.
La proportion de patients avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/ml était respectivement de 53% et 43% pour ATV/RTV et de 54% et 46% pour LPV/RTV à la semaine 48 et à la semaine 96.
g Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à J0.
NA = non applicable.
A 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour REYATAZ+ ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir étaient similaires (non-inférieures).
Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une différence entre les groupes de 0,11 log10 copies/ml et un IC 97,5% de [-0,15, 0,36]).
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Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages des patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (et inférieure à 50 copies/ml) dans le bras REYATAZ + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient respectivement de 55% (40%) et de 56% (46%).
A 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales pour REYATAZ + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non infériorité selon l'analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitement randomisés à 96 semaines (VR-OC).
Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last observation carried forward).
Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (< 50 copies/ml) pour REYATAZ + ritonavir étaient de 84% (72%) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 82% (72%).
Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48% de l'ensemble des patients restaient dans l'étude.
L'efficacité de REYATAZ + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l'association lopinavir + ritonavir.
Population pédiatrique L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d'emploi, de la tolérance et de l'efficacité de REYATAZ est basée sur les données issues de l'étude clinique multicentrique PACTG 1020A menée en ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans.
Globalement dans cette étude 182 patients pédiatriques (81 patients naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par un traitement antirétroviral) ont reçu REYATAZ une fois par jour (formulation gélule ou poudre), avec ou sans ritonavir, en association avec deux INTI.
Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour soutenir l'utilisation de l'atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez l'enfant âgé de moins de 6 ans.
Les données d'efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans ayant reçu les gélules de REYATAZ associé au ritonavir sont présentées dans le tableau 7.
Pour les patients pédiatriques naïfs de traitement, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 était de 344 cellules/mm3 (intervalle : de 2 à 800 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d'ARN-VIH1 étaient de 4,67 log10 copies/ml (intervalle : de 3,70 à 5,00 log10 copies/ml).
Pour les patients pédiatriques prétraités les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 était de 522 cellules/mm3 (intervalle : de 100 à 1157 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux plasmatiques d'ARN-VIH1 étaient de 4,09 log10 copies/ml (intervalle : de 3,28 à 5,00 log10 copies/ml).
Tableau 7 : Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans) à la semaine 48 (Etude PACTG 1020A) Paramètres Naïfs de traitement REYATAZ Gélules/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) n=16 Prétraités REYATAZ Gélules/ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) n=25 ARN VIH <50 copies/ml, % a Tous les patients 81 (13/16) 24 (6/25) ARN VIH <400 copies/ml, % a Tous les patients 88 (14/16) 32 (8/25) Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3 Tous les patients 293 (n=14b) 229 (n=14b) ARN VIH < 50 copies/ml en fonction des substitutions selectionnées aux IPc , % (répondeurs/évaluablesd) 0-2 NA 27(4/15) 3 NA - >= 4 NA 0 (0/3) a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
b Nombre de patients évaluables.
c IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Inclut les patients avec des données de résistance à baseline.
NA : non applicable.
Les données dans la population pédiatrique sont très limitées.
Les données disponibles suggèrent que l'atazanavir associé avec le ritonavir peut ne pas être efficace chez les enfants prétraités même avec très peu de mutations aux inhibiteurs de protéase (<3).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec REYATAZ gélule dans le traitement de l'infection VIH dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).