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Bosentan
Indications
Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) dans le but d'améliorer la tolérance à l'effort et les symptômes chez les patients en classe fonctionnelle OMS III.L'efficacité a été démontrée dans : " l'hypertension artérielle pulmonaire primitive (idiopathique et héritable) " l'hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie sans pathologie interstitielle significative associée " l'hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale de type shunt gauche-droite avec syndrome d'Eisenmenger.
Certaines améliorations ont été également démontrées chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle OMS II (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) Tracleer est également indiqué pour réduire le nombre de nouveaux ulcères digitaux chez les patients souffrant de sclérodermie systémique et d'ulcères digitaux évolutifs (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)
Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : autres antihypertenseurs, code ATC : C02KX01 Mécanisme d'action Le bosentan est un antagoniste mixte des récepteurs de l'endothéline (ERA) présentant une affinité pour les deux récepteurs ETA et ETB.Le bosentan diminue les résistances vasculaires pulmonaires et systémiques, et augmente ainsi le débit cardiaque sans accélérer la fréquence cardiaque.
L'endothéline (ET-1) est une neuro-hormone décrite comme l'un des plus puissants vasoconstricteurs connus et est également impliquée dans les phénomènes de fibrose ainsi que dans l'hypertrophie et le remodelage cardiaque, la prolifération cellulaire et la réponse inflammatoire.
Ces effets sont liés à la fixation de l'endothéline aux récepteurs ETA et ETB situés sur l'endothélium et sur les cellules musculaires lisses.
Les concentrations d'ET-1 dans les tissus et dans le plasma sont augmentées dans un certain nombre de pathologies cardio-vasculaires telles que l'hypertension artérielle pulmonaire, l'insuffisance cardiaque aiguë ou chronique, l'ischémie myocardique, l'hypertension artérielle systémique et l'athérosclérose, ainsi que dans des collagénoses comme la sclérodermie, suggérant un rôle pathogène de l'ET-1 dans ces affections.
En l'absence d'antagoniste des récepteurs de l'endothéline, les concentrations d'ET-1 sont fortement corrélées à la sévérité et au pronostic de l'hypertension artérielle pulmonaire et de l'insuffisance cardiaque.
Le bosentan agit par compétition avec la liaison d'ET-1 et d'autres ET à la fois sur les récepteurs ETA et ETB avec une affinité légèrement plus élevée pour les récepteurs ETA (Ki = 4,1-43 nanomolaire) que pour les récepteurs ETB (Ki = 38-730 nanomolaire).
Le bosentan est spécifique des récepteurs ET ne se lie pas à d'autres récepteurs.
Efficacité Modèles animaux Dans les modèles animaux d'hypertension pulmonaire, l'administration orale chronique du bosentan induit une diminution des résistances vasculaires pulmonaires et une régression de l'hypertrophie vasculaire pulmonaire et ventriculaire droite.
Dans un modèle animal de fibrose pulmonaire, le bosentan a réduit le dépôt de collagène dans les poumons.
Efficacité chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire Deux études contrôlées contre placebo, multicentriques, en double aveugle, randomisés, ont été réalisés chez 32 patients adultes (essai AC-052-351) et 213 patients adultes (essai AC-052-352[ BREATHE-1]) de classe fonctionnelle III-IV de l'OMS atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (hypertension pulmonaire primitive ou associée à une sclérodermie principalement).
Après 4 semaines de traitement par le bosentan à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour, la posologie d'entretien étudiée dans ces essais était de 125 mg deux fois par jour dans l'étude AC-052-351 et de 125 et 250 mg deux fois par jour dans l'étude AC-052-352.
Le bosentan était administré en plus des traitements habituels incluant des anticoagulants, des vasodilatateurs (par exemple, des inhibiteurs calciques), des diurétiques, de l'oxygène et de la digoxine.
Les patients traités par époprosténol étaient exclus.
Dans le groupe contrôle, les patients recevaient leur traitement habituel associé au placebo.
Le critère principal de chaque étude était la modification de la distance de marche de 6 minutes après 12 semaines pour la première étude et après 16 semaines pour la deuxième étude.
Les deux études ont montré une augmentation significative de la distance parcourue au cours du test de marche sous bosentan.
Les augmentations de la distance de marche corrigées par rapport au placebo ont été de 76 mètres (p = 0,02; test-t) et de 44 mètres (p = 0,0002; test de Mann-Whitney U) respectivement.
La différence entre les deux groupes, 125 mg deux fois par jour et 250 mg deux fois par jour, n'a pas été statistiquement significative mais il existe une tendance à une plus grande amélioration de la capacité à l'effort dans le groupe traité à 250 mg deux fois par jour.
L'amélioration de la distance de marche avec Tracleer est apparue dès la quatrième semaine de traitement, a été confirmée à la huitième semaine et s'est maintenue jusqu' à la 28e semaine de traitement en double aveugle pour un sous-groupe de patients.
Une analyse rétrospective de la réponse au traitement basée sur les modifications de la distance de marche, de la classe fonctionnelle OMS et de la dyspnée a été réalisée sur les 95 patients recevant du bosentan 125 mg deux fois par jour dans les études randomisées contre placebo.
Cette analyse a montré qu'à la huitième semaine, 66 patients étaient améliorés, 22 patients étaient stabilisés et 7 patients s'étaient détériorés.
Parmi les 22 patients stables à la huitième semaine, 6 patients ont vu leur état s'améliorer entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à l'évaluation faite avant la mise en route du traitement.
Parmi les 7 patients qui se sont détériorés à la huitième semaine, 3 se sont améliorés entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à leur état initial.
Les paramètres hémodynamiques ont été évalués seulement dans la première étude.
Le traitement par du bosentan a entraîné une amélioration significative de l'index cardiaque associée à une réduction significative de la pression artérielle pulmonaire, des résistances vasculaires pulmonaires et de la pression moyenne de l'oreillette droite.
Une réduction des symptômes de l'hypertension artérielle pulmonaire a été observée chez les patients traités par du bosentan.
Une amélioration des scores d'intensité de la dyspnée pendant les tests de marche a été observée chez les patients traités par du bosentan.
Dans l'étude clinique AC-052-352, 92% des 213 patients étaient initialement classés dans la classe fonctionnelle OMS III et 8% dans la classe IV.
Le traitement par du bosentan a conduit à une amélioration de la classe fonctionnelle chez 42,4% des patients (30,4% dans le groupe placebo).
Le changement global de la classe fonctionnelle au cours des deux études a été significativement meilleur pour les patients traités par du bosentan que pour les patients traités par placebo.
Le traitement par du bosentan a réduit significativement la fréquence des aggravations cliniques à 28 semaines, comparé au groupe placebo (10,7% contre 37,1% respectivement; p = 0,0015).
Dans une étude contrôlée versus placebo, en double-aveugle, multicentrique (AC-052-364 ;EARLY), 185 patients souffrant d'HTAP en classe fonctionnelle OMS II (distance de marche moyenne à 6 minute de 435 mètres) ont reçu du bosentan 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines suivis par 125 mg deux fois par jour de bosentan (n=93), ou du placebo (n=92) pendant 6 mois .
Les patients inclus dans l'étude étaient soit naïfs de traitement pour l'HTAP (n=156) soit en état stable sous sildénafil (n=29).
Les deux critères de jugement primaires étaient les changements après 6 mois de traitement par rapport à la valeur initiale à l'inclusion de la mesure des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) et de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes.
Le tableau ci-dessous décrit les analyses réalisées conformément au protocole initial de l'étude.
RVP (dyn.
sec/cm5) Distance de marche à 6 minutes (mètres) Placebo (n=88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86) Valeur initiale; moyenne (DS) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83) Modification par rapport à la valeur initiale ; moyenne (DS) 128 (465) -69(475) -8 (79) 11 (74) Effet traitement -22,6% 19 IC 95% -34, -10 -4, 42 Valeur de p <0,0001 0,0758 RVP= résistances vasculaires pulmonaires.
La fréquence des cas d'aggravation clinique, définie selon le critère composite incluant la survenue d'un épisode de progression des symptômes ou l'hospitalisation pour HTAP ou le décès, étaient significativement réduit dans le groupe traités par bosentan comparativement au placebo : réduction du risque relatif 77%, IC 95 % 20%-94%, p=0 ,0114.
Cette réduction résultait d'une moindre progression des symptômes dans le groupe bosentan par rapport au groupe placebo.
Le nombre d'hospitalisation pour aggravation de l'HTAP était de une dans le groupe bosentan et trois dans le groupe placebo.
Un seul décès s'est produit dans chacun des 2 groupes pendant les 6 mois de l'étude en double aveugle, et aucune conclusion ne peut donc en être tirée concernant la survie.
Des données à long terme ont été obtenues à partir des 173 patients qui ont été traités par le bosentan durant la phase contrôlée et/ou qui étaient passés du placebo au traitement par le bosentan dans l'extension en ouvert de l'étude EARLY.
La durée moyenne d'exposition au traitement par le bosentan était de 3,6 ans plusmn 1,8 ans (jusqu'à 6,1 ans), avec 73% de patients traités au minimum pendant 3 ans et 62% de patients traités au minimum pendant 4 ans.
Les patients pouvaient recevoir d'autres traitements de l'HTAP conformément aux dispositions de l'étude en ouvert.
Une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou héritable avait été diagnostiquée chez la majorité des patients (61%).
Au final, 78% des patients se sont maintenus en classe fonctionnelle OMS II ou ont amélioré leur classe fonctionnelle.
Le taux de survie estimé selon la méthode de Kaplan-Meier était de 90% et 85% respectivement à 3 et 4 ans après l'initiation du traitement.
Sur ces mêmes périodes, 88% et 79 % des patients n'ont pas eu d'aggravation de leur HTAP (définie comme toute cause de décès, transplantation pulmonaire, atrioseptostomie ou mise en place d'un traitement par prostanoïde par voie i.
v.
ou sous-cutanée).
Les contributions respectives du traitement précédent par placebo pendant la période en double aveugle et des autres traitements débutés pendant la période d'extension en ouvert ne sont pas connues.
Dans un essai prospectif, multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (AC-052-405[BREATHE-51), des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle OMS III, associée à une cardiopathie congénitale de type shunt gauche- droite avec syndrome d'Eisenmenger ont reçu du bosentan 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines suivi par bosentan 125 mg deux fois par jour pendant les 12 semaines suivantes (n = 37, dont 31 avait un shunt bi-directionnel prédominant droite - gauche).
L'objectif principal était d'établir l'absence d'aggravation de l'hypoxie avec un traitement parle bosentan.
Après 16 semaines de traitement, la moyenne de la saturation en oxygène était augmentée de 1% (IC 95% [-0,7 ; 2,8% 1) comparée au placebo, (n=17 patients) montrant ainsi que le bosentan n'avait pas aggravé l'hypoxémie.
Une réduction significative de la moyenne des résistances vasculaires pulmonaires était observée dans le groupe traité par Tracleer (avec un effet prédominant observé dans le sous-groupe de patients avec un shunt intracardiaque bidirectionnel).
Après 16 semaines, l'augmentation moyenne de la distance parcourue au cours du test de marche de 6 minutes, corrigée par rapport au placebo, était de 53 mètres (p = 0,0079), traduisant l'amélioration de la tolérance à l'effort.
Vingt six patients ont continué à recevoir du bosentan pendant une phase d'extension en ouvert (AC-052-409) de 24 semaines (durée moyenne de traitement 24plusmn2,0 semaines) de l'étude BREATHE-5 avec, en général, un maintien de l'effet.
Un essai en ouvert, non comparatif (AC-052-362 [BREATHE-4]) a été réalisé chez 16 patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire en classe fonctionnelle OMS III associée à une infection par le VIH.
Les patients ont été traités par du bosentan 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines suivi par du bosentan 125 mg deux fois par jour pendant les 12 semaines suivantes.
Après 16 semaines de traitement, une amélioration significative de la tolérance à l'effort a été observée par rapport aux données initiales : l'augmentation moyenne de la distance de marche pendant 6 minutes était de +91,4 mètres par rapport à la valeur moyenne de 332,6 mètres avant le début du traitement (p< 0,001).
Il ne peut être tiré aucune conclusion formelle concernant les effets du bosentan sur l'efficacité des traitements antirétroviraux.
Une augmentation de la charge virale VIH a été observée chez 5 patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Il n'existe pas d'étude démontrant l'effet bénéfique d'un traitement par Tracleer sur la survie.
Toutefois la survie à long terme a été évaluée chez les 235 patients qui ont été traités par du bosentan dans les 2 études pivots contrôlés contre placebo (essai AC-052-351 et essai AC-052-352) et/ou dans leurs 2 extensions, non contrôlées, en ouvert.
La durée moyenne d'exposition au bosentan a été de 1,9 plusmn 0,7 ans (min : 0,1 an ; max.
: 3,3 ans) et les patients ont été suivis en moyenne pendant 2,0 ans (plusmn 0,6).
La majorité de ces patients présentait une hypertension artérielle pulmonaire primitive (72%) et étaient en classe fonctionnelle OMS III (84%) à la mise en route du traitement par bosentan.
Le taux de survie estimé selon la méthode de Kaplan-Meier sur l'ensemble de cette population était de 93% et de 84% après respectivement un et deux ans depuis l'initiation du traitement par le bosentan.
La survie estimée dans le sous-groupe de patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie systémique était moindre.
La valeur de ces taux de survie a pu être influencée par l'initiation d'un traitement par l'époprosténol chez 43 des 235 patients traités par le bosentan.
Etude réalisée chez les enfants atteints d'hypertension artérielle pulmonaire Un essai a été conduit chez des enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire.
Cet essai, en ouvert et non contrôlé, a été conduit avec du bosentan sous forme de comprimés pelliculés chez 19 enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire (essai AC-052-356[BREATHE-3 ] incluant 10 patients avec hypertension artérielle pulmonaire primitive et 9 patients avec hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale).
Cet essai était essentiellement conçu comme une étude pharmacocinétique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Les patients étaient répartis en 3 groupes selon leur poids corporel et recevaient une dose déterminée en fonction de leur poids corporel pendant 12 semaines.
A l'inclusion dans l'essai, la moitié des patients de chacun des groupes était traitée par époprosténol intraveineux.
La dose d'époprosténol n'a pas été modifiée pendant toute la durée de l'étude.
L'âge des patients était compris entre 3 et 15 ans.
Au moment de leur entrée dans l'essai, les patients étaient soit en classe fonctionnelle OMS II (n = 15 patients, 79%), soit en classe fonctionnelle OMS III (n = 4 patients, 21%).
Les paramètres hémodynamiques ont été mesurés chez 17 patients.
Comparée aux données de base, l'augmentation moyenne de l'index cardiaque était de 0,5 l/min/m2, la diminution moyenne de la pression artérielle pulmonaire moyenne était de 8 mmHg, et la diminution moyenne des résistances vasculaires pulmonaires était de 389 dyn-sec-cm-5.
L'amélioration de ces paramètres hémodynamiques par rapport aux valeurs à l'inclusion était du même ordre de grandeur avec ou sans administration concomitante d'époprosténol.
Les résultats des tests à l'effort à 12 semaines étaient extrêmement variables et aucune des variations par rapport aux valeurs à l'inclusion n'a été significative.
Association avec l'époprosténol L'association du bosentan et de l'époprosténol a été étudiée dans deux études : AC-052-355 (BREATHE-2) et AC-052-356 (BREATHE-3).
L'étude AC-052-355 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, évaluant sur deux groupes parallèles un traitement par le bosentan versus un traitement par placebo chez 33 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire sévère qui recevaient un traitement concomitant par époprosténol.
L'étude AC-052-356 était une étude en ouvert, non contrôlée; 10 parmi les 19 enfants de l'essai ont reçu de l'époprosténol associé au bosentan pendant les 12 semaines de l'étude.
Le profil de tolérance de l'association n'a pas été différent de celui attendu avec chacun des médicaments et l'association a été bien tolérée chez les adultes et chez les enfants.
Le bénéfice clinique de l'association n'a pas été démontré.
Sclérodermie systémique avec ulcères digitaux.
Deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été réalisées respectivement chez 122 patients adultes (essai AC-052-101[RAPIDS-1]) et 190 patients adultes (essai AC-052-331,[RAPIDS-2]) atteints de sclérodermie systémique et d'ulcères digitaux (soit des ulcères digitaux évolutifs , soit des antécédents d'ulcères digitaux au cours de l'année précédente).
Dans l'essai AC-052-331, les patients devaient avoir au moins un ulcère digital débuté récemment, et au cours des 2 essais 85% des patients avaient un ulcère digital évolutif à l'état initial.
Après 4 semaines de traitement par du bosentan à la posologie de 62,5 mg 2 fois par jour, la posologie d'entretien étudiée dans les 2 études était de 125 mg 2 fois par jour.
La durée du traitement en double aveugle était de 16 semaines dans l'essai AC-052-401 et 24 semaines dans l'essai AC-052-331.
Les traitements de fond pour la sclérodermie systémique et les ulcères digitaux étaient autorisés s'ils étaient utilisés avec le même schéma au moins 1 mois avant le début du traitement et pendant toute la période en double aveugle.
Le critère principal pour les 2 essais était le nombre de nouveaux ulcères digitaux survenus entre l'état initial et la fin de l'essai.
Le traitement par le bosentan a permis de réduire le nombre de nouveaux ulcères digitaux pendant la durée du traitement, comparé au groupe traité par le placebo.
Dans l'essai AC-052-401, pendant 16 semaines de traitement en double aveugle, les patients du groupe bosentan ont développé en moyenne 1,4 nouvel ulcère digital vs 2,7 nouveaux ulcères digitaux dans le groupe placebo (p=0,0042).
Dans l'essai AC-052-331, pendant les 24 semaines de traitement en double aveugle, les résultats correspondant étaient respectivement 1,9 vs 2,7 nouveaux ulcères digitaux (p=0,0351).
Dans les 2 études, les patients sous bosentan étaient moins susceptibles de développer de nouveaux ulcères digitaux multiples pendant l'essai et le délai d'apparition entre 2 ulcères digitaux successifs était plus long que pour les patients traités par le placebo.
L'effet du bosentan sur la réduction du nombre de nouveaux ulcères digitaux était plus prononcé chez les patients présentant des ulcères digitaux multiples.
Dans les 2 essais, aucun effet du bosentan sur le temps de cicatrisation des ulcères digitaux n'a été observé.
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