Médicaments à base de Brentuximab vedotin au Maroc

Indications

Ce médicament peut être utilisé pour le traitement des patients : • atteints d'un lymphome de Hodgkin (LH) CD30 positif confirmé histologiquement, réfractaire ou récidivant, après échec d'au moins deux lignes antérieures de polychimiothérapies et d'une greffe autologue de cellules souches (ASCT) ou en cas de contre indication à l'ASCT, • atteints d'un lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs), CD30 positif confirmé histologiquement, réfractaire ou récidivant, après échec d'au moins une ligne antérieure de polychimiothérapie.
Ce médicament doit être utilisé en monothérapie.

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques ; autres agents antinéoplasiques ; anticorps monoclonaux, code ATC : L01XC12 Mécanisme d'action Le brentuximab vedotin est un conjugué anticorps-médicament (ADC, pour antibody drug conjugate) qui libère un agent antinéoplasique ce qui se traduit par une mort apoptotique sélective des cellules tumorales exprimant l'antigène CD30.
Les données précliniques suggèrent que l'activité biologique du brentuximab vedotin résulte d'un processus en plusieurs étapes.
La liaison de l'ADC à l'antigène CD30 à la surface de la cellule déclenche l'internalisation du complexe ADC-CD30 qui est ensuite transféré au compartiment lysosomial.
Au sein de la cellule, le principe actif la MMAE, est libérée de l'anticorps par clivage protéolytique.
La liaison de la MMAE à la tubuline perturbe le réseau de microtubules dans la cellule, induit l'arrêt du cycle cellulaire et se traduit par la mort apoptotique des cellules tumorales exprimant l'antigène CD30.
Le LH classique et le LAGCs exprime le CD30 en tant qu'antigène sur la surface des cellules tumorales.
Cette expression est indépendante du stade de la maladie, des traitements utilisés ou de la réalisation antérieure ou non d'une greffe de cellules souches.
Ces observations font du CD30 une cible pour le traitement thérapeutique.
En raison de son mécanisme d'action ciblant le CD30, brentuximab vedotin peut surmonter la chimio-résistance puisque le CD30 est uniformément exprimé chez les patients réfractaires à la polychimiothérapie, quelque soit le statut antérieur de greffe.
Le mécanisme d'action du brentuximab vedotin ciblant l'antigène CD30, l'expression uniforme du CD30 tout au long des stades des pathologies LH et LAGCs, le spectre d'activité et les preuves cliniques dans ces deux pathologies après de multiples lignes de traitement, fournissent une justification biologique pour son utilisation chez les patients ayant un LH ou un LAGCs réfractaire ou récidivant avec ou sans ASCT antérieure.
Les contributions au mécanisme d'action d'autres fonctions associées de l'anticorps n'ont pas été exclues.
Effets pharmacodynamiques Electrophysiologie cardiaque Quarante six (46) patients atteints d'affections hématologiques exprimant l'antigène CD30 ont été évaluables sur les 52 patients traités par le brentuximab vedotin à 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines dans le cadre d'une étude multicentrique de phase 1 à bras unique, ouverte, pour examiner l'innocuité cardiaque.
Le principal objectif était d'évaluer l'effet du brentuximab vedotin sur la repolarisation ventriculaire cardiaque et l'analyse principale prédéfinie portait sur les changements de l'espace QTc par rapport à la valeur initiale en de multiples points du Cycle 1.
La borne supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 90% de l'effet moyen sur l'espace QTc a été <10 msec à chacun des points post valeur initiale du Cycle 1 et du Cycle 3 de traitement.
Ces données indiquent que le brentuximab vedotin administré à la dose de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines n'induit pas de prolongation de l'espace QT cliniquement pertinente chez des patients atteints d'affections malignes exprimant le CD30.
Efficacité clinique Lymphome de Hodgkin L'efficacité et la tolérance du brentuximab vedotin en monothérapie ont été évaluées dans une étude pivot, ouverte, multicentrique à bras unique (étude SG035-0003) menée chez 102 patients atteints d'un LH récidivant ou réfractaire.
Le Tableau 4 ci-dessous récapitule les caractéristiques à l'inclusion des patients et de la maladie.
Tableau 4 : Récapitulatif des valeurs à l'inclusion des patients et des caractéristiques de l'affection lors de l'étude de phase 2 de LH en rechute ou réfractaires Caractéristiques des patients N =102 Age médian, ans (intervalle) 31 ans (15-77) Sexe 48H (47 %)/54F (53 %) statut ECOG 0 42 (41%) 1 60 (59 %) ASCT antérieure 102 (100%) Schémas chimiothérapeutiques antérieurs 3,5 (1-13) Délai entre l'ASCT et la première rechute post-greffe 6,7 mois (0-131) Affection exprimant le CD30 confirmée par l'histologie 102 (100 %) Caractéristiques de la pathologie Primitive, réfractaire au traitement de première lignea 72 (71%) Réfractaire au traitement le plus récent 43 (42 %) Symptômes initiaux de type B 35 (33 %) Stade III au diagnostic initial 27 (26 %) Stade IV au diagnostic initial 20 (20 %) a.
Le LH primitif réfractaire est défini par l'absence de rémission complète ou une progression dans les 3 mois qui suivent la fin du traitement de première ligne.
Dix-huit (18) patients (18%) ont reçu 16 cycles de traitement par le brentuximab vedotin, et le nombre médian de cycles reçus a été de 9 (de 1-16).
La réponse au traitement par le brentuximab vedotin a été évaluée par un Centre d'Analyse Indépendant (IRF) en utilisant les Critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson, 2007).
L'évaluation de la réponse au traitement a reposé sur des examens d'imagerie par CT scan spiralé du thorax, du cou, de l'abdomen et du pelvis, des examens d'imagerie par PET scan et les données cliniques.
Les évaluations de la réponse ont été effectuées aux cycles 2, 4, 7, 10, 13 et 16, un examen d'imagerie par PET scan étant réalisé aux cycles 4 et 7.
Le taux de réponse objective (ORR) par l'évaluation IRF a été de 75% (76 des 102 patients de la population en intention de traiter [ITT]), et une réduction de la tumeur a été rapportée chez 94% des patients.
Le taux de rémission complète (CR) a atteint 33% (34 des 102 patients de la population en ITT).
La survie globale médiane (OS) a été de 27,0 mois (la durée médiane du suivi après l'administration de la première dose a été de 22,6 mois).
En règle générale, les conclusions des investigateurs sont concordantes avec l'analyse indépendante des scans.
Parmi ceux traités, 7 patients répondeurs ont par la suite reçu une greffe de cellules souches allogénique.
Des résultats complémentaires sur l'efficacité sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5 : Résultats relatifs à l'efficacité chez des patients atteints d'un lymphome hodgkinien récidivant ou réfractaire traités par le brentuximab vedotin à 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines Meilleure réponse clinique (N = 102) A l'analyse indépendante (IRF) N (%) IC à 95 % Taux de réponse objective (CR + PR) 76 (75) 64,9 ; 82,6 Rémission complète (CR) 34 (33) 24,3 ; 43,4 Rémission partielle (PR) 42 (41) NA Taux de contrôle de la maladie (CR + PR + stabilisation de la maladie) 98 (96) 90,3 ; 98,9 Durée de la réponse Médiane à l'IRF IC à 95 % Taux de réponse objective (CR + PR)a 6,7 mois 3,6 ; 14,8 Rémission complète (CR) Non atteinte 10,8 ; NEb Survie globale A l'IRF IC à 95 % Médiane 27,0 mois 23,9 ; NE a.
La durée de la réponse a été comprise entre 1,2+ mois et 26,1+ mois, et la durée médiane du suivi après l'administration de la première dose a été de 9,0 mois chez les patients chez qui une réponse objective (OR) a été identifiée.
b.
Non estimable.
Une analyse exploratoire intra-patient a montré qu'environ 60% des patients ayant un LH ou un LAGCs traités par le brentuximab vedotin dans les études cliniques respectives SG035-0003 et SG035-004 ont tiré un bénéfice clinique accru objectivé par une prolongation de la survie sans progression (SSP) par comparaison à la dernière intervention thérapeutique à laquelle ils avaient été exposés.
Sur les 35 patients (33%) qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes après un délai médian de 0,7 mois après l'instauration du traitement par le brentuximab vedotin a été rapportée chez 27 d'entre eux (77%).
Les données ont été collectées chez des patients inclus dans une étude de phase 1 avec escalade de dose (n=15) et dans des études de pharmacologie clinique, et chez des patients inclus dans le programme compassionnel, présentant un LH récidivant ou réfractaire qui n'avaient pas bénéficié d'ASCT, et qui étaient traités avec 1,8mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines.
Les caractéristiques à l'inclusion des patients ont montré l'échec des polychimiothérapies antérieures (médiane de 3 avec un intervalle de 1 à 7) avant la première administration de brentuximab vedotin.
Cinquante neuf pour cent (59%) de patients étaient à un stade avancé de la maladie (stade III ou IV) au diagnostic initial.
Les résultats des études de phase 1 et le suivi des patients en programme compassionnel ont montré, que pour les patients avec un LH réfractaire ou récidivant sans ASCT antérieure, des réponses cliniquement significatives ont pu être observées avec un taux de réponse objective, évalué par l'investigateur, de 54% et un taux de rémission complète de 22% après un traitement médian de 5 cycles de brentuximab vedotin.
Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique L'efficacité et la tolérance du brentuximab vedotin en monothérapie ont été évaluées dans une étude ouverte, multicentrique à bras unique (étude SG035-0004) menée chez 58 patients atteints d'un LAGCs récidivant ou réfractaire.
Se reporter au Tableau 6 ci-dessous qui récapitule les caractéristiques à l'inclusion des patients et de la maladie.
Tableau 6 : Résumé des caractéristiques des patients et de la pathologie dans l'étude de phase 2 sur le LAGC systémique récidivant ou réfractaire Caractéristiques des patients N =58 Age médian, ans (intervalle) 52 ans (14-76) Sexe 33H (57%)/25F (43%) Statut ECOGa 0 19 (33%) 1 38 (66%) ASCT antérieure 15 (26%) schémas chimiothérapeutiques antérieurs (intervalle) 2 (1-6) Affection exprimant le CD30 confirmée par l'histologie 57 (98%) LAGCs ALK négatif 42 (72%) Caractéristiques de la pathologie Primitive réfractaire au traitement de première ligneb 36 (62%) Réfractaire au traitement le plus récent 29 (50%) En rechute avec le traitement le plus récent 29 (50%) Symptômes de type B à l'inclusion 17 (29%) Stade III au diagnostic initial 8 (14%) Stade IV au diagnostic initial 21 (36%) a.
L'indice des performances ECOG en conditions initiales était de 2 chez un patient, ce qui n'était pas autorisé par le protocole et a été saisi en tant que «critère d'inclusion non respecté».
b.
Le LAGCs primitif réfractaire est défini comme une absence de rémission complète ou une progression dans les 3 mois qui suivent la fin du traitement de première ligne.
Le délai médian entre le diagnostic initial de LAGCs et l'administration de la première dose de brentuximab vedotin a été de 16,8 mois.
Dix (10) patients (17%) ont reçu 16 cycles de traitement par le brentuximab vedotin, et le nombre médian de cycles reçus a été de 7 (de 1-16).
La réponse au traitement par le brentuximab vedotin a été évaluée par un Centre d'Analyse Indépendant (IRF) en utilisant les Critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson, 2007).
L'évaluation de la réponse au traitement a reposé sur des examens d'imagerie par CT scan spiralé du thorax, du cou, de l'abdomen et du pelvis, des examens d'imagerie par PET scan et les données cliniques.
Les évaluations de la réponse ont été effectuées aux cycles 2, 4, 7, 10, 13 et 16, un examen d'imagerie par PET scan étant réalisé aux cycles 4 et 7.
Le Taux de réponse objective (ORR) selon l'évaluation de l'IRF a atteint 86% (50 des 58 patients de la population en ITT).
Le taux de CR a été de 59% (34 des 58 patients de la population en ITT), et une réduction de la tumeur a été rapportée chez 97% des patients.
La survie globale à 12 mois a été estimée à 70% (durée médiane du suivi après l'administration de la première dose : 14,7 mois).
En règle générale, les conclusions des investigateurs sont concordantes avec l'analyse indépendante des scans.
Parmi ceux traités, 7 patients répondeurs ont par la suite reçu une greffe de cellules souches allogénique et 7 autres patients répondeurs une greffe autologue de cellules souches.
Des résultats complémentaires sur l'efficacité sont présentés dans le Tableau 7.
Tableau 7 : Résultats relatifs à l'efficacité chez des patients atteints d'un LAGCs récidivant ou réfractaire traités par le brentuximab vedotin à 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines Meilleure réponse clinique (N = 58) A l'analyse indépendante (IRF), N (%) IC à 95 % Taux de réponse objective (CR+PR) 50 (86) 74,6 ; 93,9 Rémission complète (CR) 34 (59) 44,9 ; 71,4 Rémission partielle (PR) 16(28) NA Taux de contrôle de la maladie (CR + PR + stabilisation de la maladie) 52 (90) 78,8 ; 96,1 Durée de la réponse Médiane à l'IRF IC à 95 % Taux de réponse objective (CR + PR)a 13,2 5,7 ; NEb Rémission complète (CR) Non atteinte 13,0 ; NE Survie globale A l'IRF IC à 95 % Médiane Non atteintec NE ; NE a.
La durée de la réponse a été comprise entre 0,1+ mois et 21,7+ mois, et la durée médiane du suivi après l'administration de la première dose a été de 11,8 mois chez les patients chez qui une réponse objective (OR) a été identifiée.
b.
Non estimable.
c.
Le taux de survie globale à 12 mois a été estimé à 70% (durée médiane du suivi après l'administration de la première dose : 14.
7 mois).
Une analyse exploratoire intra-patient a montré qu'environ 60% des patients ayant un LH ou un LAGCs traités par le brentuximab vedotin dans les études cliniques respectives SG035-0003 et SG035-004 ont tiré un bénéfice clinique accru objectivé par une prolongation de la survie sans progression (SSP) par comparaison à la dernière intervention thérapeutique à laquelle ils avaient été exposés.
Sur les 17 patients (29%) qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes après un délai médian de 0,7 mois après l'instauration du traitement par le brentuximab vedotin a été rapportée chez 14 d'entre eux (82 %).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Adcetris dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du Lymphome d'Hodgkin et dans le traitement du lymphome anaplasique à grandes cellules (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des données supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.