Médicaments à base de Candésartan cilexétil au Maroc

Indications

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
Traitement de l'insuffisance cardiaque de classe II à III NYHA avec dysfonction systolique ventriculaire gauche (FEVG <= 40 %) : · en cas d'intolérance aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC); · ou en association avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) chez les patients restant symptomatiques sous IEC.
Cette indication repose sur les résultats des études CHARM-Alternative et CHARM-Added (voir Rubrique Propriétés pharmacodynamiques.
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Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes de l'angiotensine II, code ATC : C09CA06 L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres affections cardio-vasculaires.
Elle participe également à la pathogénie de l'hypertrophie et des atteintes des organes terminaux.
Les effets physiologiques majeurs de l'angiotensine II tels que la vasoconstriction, la stimulation d'aldostérone, la régulation de l'homéostase hydrosodée et la stimulation de la croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1).
Le candésartan cilexétil est une prodrogue adaptée à la prise orale.
Il est rapidement transformé, après administration orale, en candésartan, le principe actif, par hydrolyse d'un groupement ester au cours de l'absorption gastro-intestinale.
Le candésartan est un ARAII, sélectif des récepteurs AT1, avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur.
Il n'a aucune activité agoniste.
Le candésartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine.
Il n'y a aucun effet sur l'enzyme de conversion de l'angiotensine et n'entraîne aucune potentialisation de la bradykinine ou de la substance P.
Dans des essais cliniques contrôlés comparant le candésartan à des IEC, l'incidence de la toux a été plus faible chez les patients traités par le candésartan cilexétil.
Le candésartan ne se lie ou ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulation cardio-vasculaire.
L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) se traduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration plasmatique d'aldostérone.
Hypertension artérielle Dans l'hypertension artérielle, le candésartan entraîne une réduction dose-dépendante prolongée de la pression artérielle.
L'activité antihypertensive est due à la diminution des résistances périphériques systémiques, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque.
Il n'y a pas d'hypotension grave ou exagérée liée à l'administration de la première dose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement.
Après administration d'une dose unique de candésartan cilexétil, l'effet antihypertenseur survient généralement dans les 2 heures.
En traitement continu, la réduction maximale de la pression artérielle, quelle que soit la dose, est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au cours du traitement prolongé.
Selon une méta-analyse, l'effet additif moyen d'une augmentation de la dose de 16 mg à 32 mg une fois par jour est faible.
En tenant compte de la variabilité interindividuelle, un effet supérieur à la moyenne est à prévoir chez certains patients.
Administré une fois par jour, le candésartan cilexétil entraîne une réduction efficace et régulière de la pression artérielle sur 24 heures avec peu d'écart entre les effets maximum et minimum dans l'intervalle de doses.
L'effet antihypertenseur et la tolérance du candésartan et du losartan ont été comparés dans deux études randomisées en double aveugle, incluant un total de 1 268 patients présentant une hypertension légère à modérée.
La réduction de la pression artérielle au nadir (systolique/diastolique) a été de 13,1/10,5 mmHg avec le candésartan cilexétil 32 mg une fois par jour et de 10,0/8,7 mmHg avec le losartan potassique 100 mg une fois par jour (différence de réduction de la pression artérielle de 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Lorsque le candésartan cilexétil est associé à l'hydrochlorothiazide, les effets hypotenseurs sont additifs.
Une augmentation de l'effet antihypertenseur est également observée lorsque le candésartan cilexétil est associé à l'amlodipine ou à la félodipine.
Les médicaments qui bloquent le système rénine-angiotensine-aldostérone ont un effet antihypertenseur moins prononcé chez les patients d'origine ethnique noire (généralement une population à rénine basse) que chez les patients non-noirs.
C'est également le cas pour le candésartan.
Dans un essai clinique en ouvert de 5156 patients souffrant d'hypertension diastolique, la réduction de la pression artérielle pendant un traitement par candésartan a été significativement plus faible chez les patients noirs que chez les autres patients (14,4/10,3 mmHg contre 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Le candésartan augmente le flux sanguin rénal et n'a pas d'effet sur le taux de filtration glomérulaire ou augmente ce dernier tandis que la résistance vasculaire rénale et la fraction de filtration sont diminuées.
Dans un essai clinique de 3 mois chez des patients hypertendus atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie, le traitement antihypertenseur par candésartan cilexétil a réduit la sécrétion urinaire d'albumine (rapport albumine/créatinine, moyenne de 30 %, intervalle de confiance (IC) à 95 % de 15 à 42 %).
Il n'existe actuellement aucune donnée sur l'effet du candésartan sur l'évolution de la néphropathie diabétique.
Les effets du candésartan cilexétil à la dose de 8 mg à 16 mg (dose moyenne de 12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaires ont été évalués dans un essai clinique randomisé conduit sur 4 937 patients âgés (de 70 à 89 ans; 21 % âgés de 80 ans ou plus) présentant une hypertension légère à modérée qui ont été suivis pendant une durée moyenne de 3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly).
Les patients recevaient du candésartan cilexétil ou un placebo avec l'adjonction d'un autre traitement antihypertenseur selon les besoins.
La pression artérielle a été réduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de 167/90 à 149/82 mmHg dans le groupe témoin.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée pour le critère principal d'efficacité (mortalité cardio-vasculaire, accident vasculaire cérébral non mortel et infarctus du myocarde non mortel).
26,7 événements pour 1 000 patients-années ont été mis en évidence dans le groupe candésartan contre 30,0 événements pour 1 000 patients-années dans le groupe témoin (risque relatif 0,89, IC à 95 % de 0,75 à 1,06, p = 0,19).
Insuffisance cardiaque Le traitement par candésartan cilexétil réduit la mortalité cardio-vasculaire et les hospitalisations liées à l'insuffisance cardiaque et améliore les symptômes des patients présentant une dysfonction systolique ventriculaire gauche, comme démontré dans le programme d'études CHARM (Candesartan in Heart failure -Assessment of Reduction in Mortality and morbidity).
Ce programme d'essais en double aveugle, contrôlés versus placebo conduit chez des patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) de classe fonctionnelle II à IV de la NYHA était constitué de trois études distinctes: CHARM-Alternative (n = 2 028) chez des patients ayant une FEVG <= 40 % non traités par IEC en raison d'une intolérance (essentiellement en raison de la toux, 72 %), CHARM-Added (n = 2 548) chez des patients ayant une FEVG <= 40 % traités par IEC et CHARM-Preserved (n = 3 023) chez des patients ayant une FEVG > 40 %.
Les patients bénéficiant d'un traitement optimal de leur ICC au début de l'étude ont été randomisés pour recevoir un placebo ou du candésartan cilexétil (dose allant de 4 mg ou 8 mg une fois par jour jusqu'à 32 mg une fois par jour ou jusqu'à la plus forte dose tolérée, dose moyenne de 24 mg) et ont été suivis pendant une durée médiane de 37,7 mois.
Après 6 mois de traitement, 63 % des patients qui prenaient toujours du candésartan cilexétil (89 %) recevaient la dose cible de 32 mg.
Dans l'étude CHARM-Alternative, le critère principal composite de mortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC a été significativement réduit avec le candésartan par rapport au placebo, risque relatif RR 0,77 (IC 95 % de 0,67 à 0,89, p< 0,001).
Ceci correspond à une diminution du risque relatif de 23 %.
Le critère principal est survenu chez 33 % des patients sous candésartan (IC à 95 % de 30,1 à 36,0) et 40 % des patients sous placebo (IC à 95 % de 37,0 à 43,1), la différence absolue était de 7,0 % (IC à 95 % de 11,2 à 2,8).
Pour éviter la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, 14 patients ont du être traités pendant la durée de l'étude.
Le critère composite de mortalité toutes causes ou première hospitalisation pour ICC était significativement réduit avec le candésartan, RR 0,80 (IC à 95 % de 0,70 à 0,92, p = 0,001).
Le critère principal est survenu chez 36,6 % des patients sous candésartan (IC à 95 % de 33,7 à 39,7) et 42,7 % des patients sous placebo (IC à 95 % de 39,6 à 45,8), la différence absolue était de 6,0 % (IC à 95 % de 10,3 à 1,8).
Les deux composantes de ces critères d'évaluation composite, mortalité et morbidité (hospitalisation pour ICC) ont contribué aux effets favorables du candésartan.
Le traitement par candésartan cilexétil a entraîné une amélioration de la classe fonctionnelle NYHA (p = 0,008).
Dans l'étude CHARM-Added, le critère principal composite de mortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC était significativement réduit avec le candésartan par rapport au placebo, RR 0,85 (IC à 95 % de 0,75 à 0,96, p = 0,011).
Ceci correspond à une diminution du risque relatif de 15 %.
Le critère principal est survenu chez 37,9 % des patients sous candésartan (IC à 95 % de 5,2 à 40,6) et 42,3 % des patients sous placebo (IC à 95 % de 39,6 à 45,1), la différence absolue était de 4,4 % (IC à 95 % de 8,2 à 0,6).
Pour éviter la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, 23 patients devaient être traités pendant la durée de l'étude.
Le critère composite de mortalité toutes causes ou première hospitalisation pour ICC était également significativement réduit avec le candésartan, RR 0,87 (IC à 95 % 0,78 à 0,98, p = 0,021).
Le critère principal est survenu chez 42,2 % des patients sous candésartan (IC à 95 % de 39,5 à 45,0) et 46,1 % des patients sous placebo (IC à 95 % de 43,4 à 48,9), la différence absolue était de 3,9 % (IC à 95 % de 7,8 à 0,1).
Les deux composantes de ces critères d'évaluation composite, mortalité et morbidité, ont contribué aux effets favorables du candésartan.
Le traitement par candésartan cilexétil a entraîné une amélioration de la classe fonctionnelle NYHA (p = 0,020).
Dans l'étude CHARM-Preserved, aucune réduction statistiquement significative n'a été obtenue pour le critère principal composite de mortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC, RR 0,89 (IC à 95 % 0,77-1,03, p = 0,118).
La mortalité toutes causes n'était pas statistiquement significative lorsqu'elle a été analysée séparément dans chacune des trois études CHARM.
Toutefois, la mortalité toutes causes a également été évaluée en regroupant les populations: CHARM-Alternative et CHARM-Added, RR 0,88 (IC à 95 % 0,79-0,98, p = 0,018) ainsi que dans les trois études, RR 0,91 (IC à 95 % 0,83-1,00, p = 0,055).
Les effets bénéfiques du candésartan ont été observés quels que soient l'âge, le sexe et la nature des traitements associés.
Le candésartan a par ailleurs été efficace chez les patients prenant à la fois des bêta-bloquants et des IEC, et le bénéfice a été obtenu que les IEC aient été pris à la dose cible recommandée ou non.
Chez les patients présentant une ICC et une altération de la fonction systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche, FEVG <= 40 %), le candésartan diminue les résistances vasculaires systémiques et la pression capillaire pulmonaire, augmente l'activité rénine plasmatique et la concentration de l'angiotensine II et diminue le taux d'aldostérone.