Médicaments à base de Crizotinib au Maroc

Indications

Traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de type adénocarcinome avancé (localement avancé ou métastatique) chez des patients pré-traités présentant un réarrangement du gène ALK (ALK positif), ne pouvant être inclus dans un essai clinique en cours et pour lesquels il n'existe pas d'alternative thérapeutique appropriée.
Les données disponibles en terme d'efficacité portent sur des taux de réponses objectives observés lors de 2 essais cliniques multicentriques à bras unique (études A et B) menés en ouvert sans comparateur.
Il n'y a pas de donnée permettant d'évaluer la survie ou l'effet sur les signes de la maladie ni de données issues d'essai comparatif (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteur de protéines kinases ; code ATC : L01XE16.
Mécanisme d'action Le crizotinib est une petite molécule inhibitrice sélective du récepteur à activité tyrosine kinase (RTK) ALK et de ses variants oncogéniques (c'est à dire variants de fusion ALK et certaines mutations d'ALK).
Le crizotinib est également un inhibiteur du RTK du facteur de croissance des hépatocytes (HGFR, c-Met).
Le crizotinib a montré une inhibition concentration-dépendante de l'activité kinase de l'ALK et du c-Met dans des essais biochimiques, et a inhibé la phosphorylation et les phénotypes dépendants des kinases dans des modèles cellulaires.
Le crizotinib a démontré une inhibition puissante et sélective de la croissance et a induit l'apoptose dans des lignées de cellules tumorales présentant des variants de fusion ALK (dont EML4-ALK et NPM-ALK) ou présentant une amplification des locus géniques ALK ou Met.
Le crizotinib a montré une efficacité antitumorale, notamment une activité antitumorale cytoréductrice marquée, chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant des variants de fusion ALK.
L'efficacité antitumorale du crizotinib a été dépendante de la dose et a montré une corrélation avec l'inhibition pharmacodynamique de la phosphorylation des protéines de fusion ALK (EML4-ALK et NPM-ALK) dans des tumeurs in vivo.
Etudes cliniques L'utilisation de XALKORI en monothérapie pour le traitement du CPNPC ALK-positif avancé a été évaluée dans deux études multicentriques à un seul bras (études A [A8081001] et B [A8081005])XALKORI.
Parmi les patients inclus dans ces études, les patients décrits ci-dessous avaient reçu un traitement systémique antérieur pour un cancer localement avancé ou métastatique.
Dans ces deux études, le critère principal d'efficacité était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) selon les critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides (critères RECIST).
Les critères d'évaluation secondaires étaient le délai de réponse tumorale (Time to Tumor Response, TTR), la durée de réponse (Duration of Response, DR), le taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR), la survie sans progression (Progression-Free Survival, PFS) et la survie globale (Overall Survival, OS).
Les données comparatives d'efficacité issues des essais cliniques randomisés ne sont pas encore disponibles.
Les patients ont reçu 250 mg de crizotinib par voie orale deux fois par jour.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques des patients inclus dans les études A et B sont présentées dans le tableau 4.
Tableau 4.
Caractéristiques démographiques et pathologiques dans les études A et B Caractéristiques Etude A Etude B N = 125 N = 261 Sexe, n (%) Hommes 63 (50) 119 (46) Femmes 62 (50) 142 (54) Age (années), n (%) Médian (limites extrêmes) 51 (21-79) 52 (24-82) <65 ans 107 (86) 231 (89) >=65 ans 18 (14) 30 (11) Origine ethnique, n (%) Blanc 76 (61) 152 (58) Noir 5 (4) 8 (3) Asiatique 37 (30) 96 (37) Autre 7 (6) 5 (2) Statut tabagique, n (%) Jamais fumeur 90 (72) 176 (67) Ancien fumeur 34 (27) 73 (28) Fumeur actif 1 (1) 12 (5) Stade de la maladie Localement avancé 7 (6) 21 (8) Métastatique 118 (94) 240 (92) Classification histologique Adénocarcinome 122 (98) 242 (93) Carcinome à grandes cellules 1 (1) 4 (2) Carcinome épidermoïde 1 (1) 3 (1) Carcinome adénosquameux 0 (0) 3 (1) Autre 1 (1) 9 (3) PS ECOG à l'inclusion, n (%) 0 40 (32) 67 (26) 1 69 (55) 147 (56) 2 - 3a 16 (13) 47 (18) Radiothérapie antérieure Non 51 (41) 107 (41) Oui 74 (59) 153 (59) Non rapporté 0 (0) 1 (1) Traitement systémique antérieur pour un cancer avancé : Nombre de lignes de traitement pour un cancer avancé/métastatique 0 0 (0) 0 (0) 1 47 (38) 27 (10) 2 31 (25) 90 (35) >=3 47 (38) 144 (55) a Inclut 1 patient avec un indice de performance (Performance Status, PS) ECOG de 1 lors de la sélection, puis de 3 à l'inclusion Dans l'étude A, les patients devaient présenter un CPNPC ALK-positif avancé pour être inclus.
Le diagnostic de CPNPC ALK-positif a été effectué à l'aide de plusieurs techniques locales.
Cent vingt-cinq patients atteints de CPNPC ALK-positif avancé et ayant reçu au moins un traitement antérieur étaient inclus dans l'étude A au moment de l'analyse.
La durée médiane du traitement était de 42 semaines.
Dans l'étude B, les patients devaient présenter un CPNPC ALK-positif avancé pour être inclus.
Le diagnostic de CPNPC ALK-positif a été réalisé par la technique FISH avec des sondes Vysis ALK Break-Apart.
Deux cent soixante et un patients atteints de CPNPC ALK-positif avancé et ayant reçu au moins un traitement antérieur ont été analysés dans l'étude B.
La durée médiane du traitement était de 25 semaines.
Les principaux résultats d'efficacité des études A et B sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité des études A et B dans le CPNPC avancé ALK-positif_ Critère d'efficacité Etude A Etude B (N = 125) (N = 261) Taux de réponse objective (ORR) a [% (IC à 95 %)] 60% (51%, 69%) 53% (47%, 60%) Délai de réponse tumorale (TTR) [médiane (limites)] 7,9 semaines (2,1 semaines, 39,6 semaines) 6,1 semaines (4,9 semaines, 30,4 semaines) Durée de réponse (DR) b [médiane (IC à 95 %)] 48,1 semaines (35,7 semaines, 64,1 semaines) 42,9 semaines (36,1 semaines, 49,7 semaines) Taux de contrôle de la maladie (DCR) c à 8 semaines (Etude A) [% (IC à 95 %)] ; 84% (77%, 90%) à 6 semaines (Etude B) [% (IC à 95 %)] 85% (80%, 89%) Survie sans progression (PFS) [médiane (IC à 95 %)] 9,2 mois (7,3 mois, 12,7 mois) 8,5 mois (6,5 mois, 9,9 mois) Survie globale (OS) médiane Non atteint Non atteint Survie globale (OS), probabilité de survie à 12 moisb [% (IC à 95 %)] 72% (63%, 80%) 61% (49%, 71%) a La réponse n'a pas pu être évaluée chez quatre patients de l'étude A et 6 patients de l'étude B,.
bEstimée par la méthode Kaplan-Meier cProportion de patients présentant une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable à 8 semaines (étude A) ou 6 semaines (étude B), définies selon les critères RECIST Patients dont l'histologie n'est pas un adénocarcinome Les informations disponibles proviennent uniquement de 29 patients présentant un CPNPC dont l'histologie n'est pas un adénocarcinome évaluables pour la réponse dans les études A et B.
Des réponses partielles ont été observées chez 10 de ces patients avec un ORR de 31% qui était inférieur à l'ORR rapporté au cours de l'étude A (60%) et de l'étude B (53%).
Une comparaison de l'ORR dans ce sous-groupe avec des patients présentant un CPNPC traités par chimiothérapie standard n'est pas encore disponible (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Patients âgés Les études cliniques évaluant XALKORI n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés d'au moins 65 ans pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes.
Sur les 125 patients de l'étude A, 18 (14%) étaient âgés d'au moins 65 ans.
Sur les 261 patients de l'étude B, 30 (11%) étaient âgés de 65 ans ou plus.
Aucun patient des études A et B n'était âgé d'au moins 85 ans.
Patients avec métastases cérébrales Vingt patients de l'étude B ont été inclus avec des métastases cérébrales asymptomatiques n'ayant pas été irradiées, parmi lesquels 17 étaient évaluables pour la réponse au niveau des métastases cérébrales et de la tumeur systémique.
Huit (47%) de ces 17 patients ont eu des réponses au niveau cérébral qui correspondaient ou étaient supérieures aux réponses sur la tumeur systémique, parmi lesquels 2 (25%) ont eu une réponse complète au niveau cérébral.
Neuf (53%) de ces 17 patients ont eu des réponses au niveau de la tumeur systémique supérieures aux réponses au niveau cérébral, parmi lesquels 8 (89%) ont eu une stabilisation au niveau cérébral pendant au moins 3 réévaluations tumorales.
Population pédiatrique L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec XALKORI dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le CPNPC.
Le cancer du poumon fait partie de la liste des maladies bénéficiant d'une dérogation pour le développement pédiatrique, cette maladie n'apparaissant habituellement pas dans la population pédiatrique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues, incluant les résultats d'une étude comparative versus chimiothérapie standard (pémétrexed ou docétaxel) dans l'indication.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.