Didanosine

Indications

Videx est indiqué en association avec d'autres agents antirétroviraux dans le traitement des patients infectés par le VIH-1.
n

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : Nucléoside inhibiteur de la transcriptase inverse Code ATC : J05AF02 La didanosine (2', 3'-didéoxyinosine) est un inhibiteur de la réplication in vitro du VIH dans les cultures de cellules humaines et de leurs lignées.
Après pénétration dans la cellule, la didanosine est convertie par action enzymatique en didéoxyadénosine triphosphate (ddATP), métabolite actif.
Lors de la réplication des acides nucléiques viraux, l'incorporation de 2', 3'- didéoxynucléoside empêche l'élongation de la chaîne et, de cette façon, inhibe la réplication virale.
De plus, la ddATP inhibe la transcriptase inverse du VIH par compétition avec la dATP pour la fixation sur le site actif de l'enzyme, empêchant la synthèse de l'ADN proviral.
La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à la didanosine et la réponse clinique à cette thérapeutique n'a pas été établie.
De même, les données de sensibilité in vitro varient beaucoup d'une méthode à l'autre et les critères de jugement de la réponse virologique ne sont pas validés.
L'activité de Videx comprimé à croquer ou dispersible administré en deux prises par jour, seul ou en association avec la zidovudine, a été évaluée lors de plusieurs essais cliniques contrôlés et randomisés majeurs (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007).
Ces essais ont confirmé la réduction du risque de progression de la maladie ou de décès sous traitement Videx comprimé à croquer ou dispersible, seul ou en association avec la zidovudine, en comparaison à la zidovudine en monothérapie chez les patients VIH symptomatiques et asymptomatiques avec un taux de CD4 inférieur à 500 cellules/mm3 et chez les enfants présentant un déficit immunitaire.
La démonstration du bénéfice clinique de la didanosine a été apportée initialement par les résultats de l'essai clinique ACTG 175 où la forme comprimé à croquer ou dispersible Videx a été administrée deux fois par jour.
Cette étude a montré que 8 semaines de traitement sous zidovudine, Videx comprimé administré en 2 prises par jour ou Videx comprimé administré en 2 prises par jour plus zidovudine entraînaient une diminution de la concentration de l'ARN plasmatique viral respectivement de 0,26, 0,65 et 0,93 log (copies/mL).
Dans le contexte de la trithérapie, l'association de Videx (200 mg), administré en 2 prises par jour, à la stavudine et à l'indinavir a été comparée, lors d'une étude ouverte randomisée (START II, n = 205) sur 48 semaines de traitement, à l'association de la zidovudine à la lamivudine et à l'indinavir.
Les résultats étaient en faveur du bras incluant Videx.
Cependant, aucune conclusion formelle n'a pu être établie en terme d'équivalence entre les deux schémas de traitement.
La didanosine ayant une demi-vie intracellulaire très longue (>24 heures) qui permet l'accumulation de son métabolite pharmacologiquement actif la ddATP sur une période plus longue, l'administration de la dose totale journalière de Videx en 1 prise a été évaluée lors d'études cliniques.
Plusieurs essais cliniques ont été conduits avec Videx (comprimé à croquer ou dispersible) administré une fois par jour, en particulier dans le cadre de trithérapies.
L'étude ouverte randomisée – 147 indique que, chez des patients dont la plupart étaient asymptomatiques (n=123) et stables sous une première association antirétrovirale contenant Videx administré en 2 prises par jour, le changement du traitement par une association similaire avec Videx administré en une prise par jour n'a pas eu d'influence à court-terme (24 semaines) sur l'efficacité antivirale existante.
L'étude, ouverte, randomisée –148 (n = 756) a comparé Videx administré en 1 prise par jour, associé à la stavudine et au nelfinavir, et la zidovudine, associée à la lamivudine et au nelfinavir.
Après 48 semaines de traitement, les résultats étaient en faveur du bras recevant la zidovudine (administré en 2 prises par jour), la lamivudine et le nelfinavir comparé au bras recevant le Videx (administré en 1 prise par jour), la stavudine et le nelfinavir en termes de proportion de patients ayant une charge virale indétectable (la proportion de patients ayant une concentration d'ARN plasmatique viral < 400 copies/mL était de 53 % pour le bras traités par Videx et 62 % pour le comparateur).
Cependant, en raison de problèmes de méthodologie, aucune conclusion formelle n'a pu être établie sur les résultats de cette étude.
L'efficacité de Videx, gélule gastro-résistante dans le cadre d'une trithérapie a été évaluée dans deux essais cliniques en cours (48 semaines), en ouvert, randomisés chez des patients adultes naïfs d'antirétroviraux infectés par le VIH.
L'étude 152 (n=466) a comparé Videx, gélule gastro-résistante en 1 prise par jour associé à la stavudine et au nelfinavir versus zidovudine associé à la lamivudine et au nelfinavir.
L'analyse définie par le protocole a montré que la proportion de patients ayant une concentration d'ARN plasmatique viral <400 copies/ml à la semaine 48 était similaire dans le bras Videx et dans celui du comparateur.
Elle a également mis en évidence une baisse de la charge virale plasmatique par rapport à la valeur initiale, dans chacun des deux bras.
Dans l'étude 158 (n=138), l'activité antirétrovirale et la tolérance de Videx, gélule gastro-résistante ont été comparées à celles de Videx, comprimé, chacun administré en une prise par jour, en association avec la stavudine et le nelfinavir.
A 24 semaines de suivi, il a été démontré une diminution similaire de la charge virale plasmatique par rapport à la valeur initiale dans chacun des deux bras.
Les pourcentages de patients ayant une charge virale indétectable (limite de détection < 400 copies/ml) étaient du même ordre de grandeur dans les deux bras Videx.
En raison d'un taux important de patients sortis de l'étude (>50%), aucune conclusion définitive n'a pu être établie sur les données à long terme.
L'efficacité de Videx, gélule gastro-résistante n'a pas été étudiée chez les patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH ainsi que chez les patients ayant reçu de nombreux traitements antirétroviraux.
Les données actuellement disponibles indiquent que la résistance à la didanosine est peu fréquente et qu'une résistance modérée est générée.
Les isolats résistants à la didanosine ont été sélectionnés in vivo et ils sont associés à des changements spécifiques de génotype au niveau des codons de la transcriptase inverse (codons L74V (plus fréquents), K65R, M184V et T69S/G/D/N).
Les isolats cliniques ayant montré une sensibilité diminuée à la didanosine ont comporté une ou plusieurs mutations associées à la didanosine.
Des virus mutants comportant la substitution L74V démontrent une diminution du potentiel viral et ces mutants retournent rapidement au phénotype sauvage en absence de la didanosine.
Une résistance croisée entre la didanosine et les inhibiteurs des protéases ou les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse est peu probable.
Une résistance croisée entre la didanosine et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse est observée dans les isolats comportant des mutations multi-résistantes telles que le Q151M et T69SXX (une substitution de l'aminoacide accompagnée d'une insertion du 2-aminoacide) et les mutations multiples associées aux analogues nucléosidiques (TAMS).

Du moins cherDu plus cher

Didanosine