Médicaments à base de Eltrombopag au Maroc

Indications

Revolade est indiqué chez le patient adulte splénectomisé présentant un purpura thrombopénique auto-immun (PTI) (idiopathique) chronique, réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines).
Revolade peut être envisagé comme traitement de seconde intention chez le patient adulte non splénectomisé quand la chirurgie est contre-indiquée.
Revolade est indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez le patient adulte ayant une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie est le principal facteur empêchant l'initiation ou limitant la possibilité de maintenir un traitement optimal à base d'interféron (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques.
Code ATC : B02BX 05 Mécanisme d'action La TPO est la cytokine principale impliquée dans la régulation de la mégacaryopoïèse et dans la production plaquettaire, et est le ligand endogène du TPO-R.
Eltrombopag interagit avec le domaine transmembranaire du TPO-R humain et initie des cascades de signalisation similaires mais non identiques à celles de la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la différenciation des mégacaryocytes à partir des précurseurs de la moelle osseuse.
Efficacité et sécurité cliniques Etudes dans la thrombopénie auto-immune (idiopathique) (PTI) chronique Deux études randomisées de phase III, double aveugle, contrôlées versus placebo RAISE (TRA102537) et TRA100773B et deux études en ouvert REPEAT (TRA108057) et EXTEND (TRA105325) ont évalué la sécurité et l'efficacité d'eltrombopag chez des patients adultes préalablement traités pour un PTI chronique.
Au total, eltrombopag a été administré pendant au moins 6 mois à 277 patients présentant un PTI et pendant au moins 1 an à 202 patients.
Etudes en double aveugle, contrôlées versus placebo RAISE : 197 patients présentant un PTI ont été randomisés 2:1, eltrombopag (n = 135) et placebo (n = 62), et la randomisation a été stratifiée sur la base du statut de splénectomie, de l'utilisation de médicaments pour le PTI à l'inclusion et du taux initial de plaquettes.
La dose d'eltrombopag a été adaptée au cours de la période de 6 mois de traitement sur la base des taux individuels de plaquettes.
Tous les patients ont commencé le traitement par eltrombopag à 50 mg.
Du Jour 29 à la fin du traitement, 15 à 28 % des patients traités par eltrombopag ont été maintenus à <= 25 mg et 29 à 53 % ont reçu 75 mg.
De plus, les patients pouvaient réduire les médicaments concomitants pour le PTI et recevoir des traitements de secours selon les pratiques médicales standard.
Plus de la moitié des patients dans chaque groupe ont eu au moins 3 traitements antérieurs du PTI et 36 % ont eu auparavant une splénectomie.
Les taux médians plaquettaires initiaux étaient de 16 000/µl pour les deux groupes de traitement.
Dans le groupe eltrombopag, les taux plaquettaires médians étaient maintenus au dessus de 50 000/µl à toutes les visites à partir de Jour 15 et durant le traitement.
En revanche, les taux médians plaquettaires dans le groupe placebo étaient restés < 30 000/µl tout au long de l'étude.
Pendant la période de 6 mois de traitement, une réponse plaquettaire entre 50 000 et 400 000/µl, a été atteinte en l'absence de traitement de secours, par un nombre significativement plus élevé de patients dans le groupe traité par eltrombopag, p < 0,001.
Après 6 semaines de traitement, 54 % des patients traités par eltrombopag et 13 % des patients traités avec le placebo ont atteint ce niveau de réponse.
Tout au long de l'étude une réponse plaquettaire similaire a été maintenue, avec 52 % des patients répondeurs à la fin de la période de 6 mois de traitement dans le groupe eltrombopag et 16 % des patients dans le groupe placebo.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité selon les critères secondaires de RAISE Eltrombopag N = 135 Placebo N = 62 Principaux critères secondaires d'évaluation Nombre de semaines cumulatives avec des taux plaquettaires >= 50 000 - 400 000 µl, Moyenne (SD) 11,3 (9,46) 2,4 (5,95) Patients avec >= 75 % des évaluations dans les valeurs cibles (de 50 000 à 400 000/µl), n (%) Valeur du p a 51 (38) 4 (7) < 0,001 Patients avec survenue de saignement (Grades OMS 1-4) à n'importe quel moment durant les 6 mois, n (%) Valeur du p a 106 (79) 56 (93) 0,012 Patients avec survenue de saignement (Grades OMS 2-4) à n'importe quel moment durant les 6 mois, n (%) Valeur du p a 44 (33) 32 (53) 0,002 Patients ayant eu recours à un traitement de secours, n (%) Valeur du p a 24 (18) 25 (40) 0,001 Patients recevant un traitement pour le PTI à l'inclusion (n) 63 31 Patients ayant tenté de réduire ou d'arrêter des traitements du PTI au moment de l'inclusion, n (%)b Valeur du p a 37 (59) 10 (32) 0,016 a Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation b 21 des 63 (33 %) patients traités par eltrombopag et prenant un médicament pour le PTI à l'inclusion ont définitivement arrêté tous les médicaments initiaux pour le PTI.
A l'inclusion, plus de 70 % des patients présentant un PTI dans chaque groupe de traitement ont rapporté un saignement (Grades OMS 1-4) et plus de 20 % ont rapporté un saignement cliniquement significatif (Grades OMS 2-4) respectivement.
La proportion des patients traités par eltrombopag, tout saignement confondu (Grades 1-4) et saignement cliniquement significatif (Grades 2-4) a été réduite par rapport à l'inclusion d'approximativement 50 % du Jour 15 à la fin du traitement tout au long de la période de traitement de 6 mois.
TRA100773B : Le critère principal d'efficacité a été la proportion des répondeurs, défini comme les patients présentant un PTI et qui ont eu une augmentation des taux de plaquettes >= 50 000/µl à Jour 43 à partir d'un niveau initial < 30 000/µl ; les patients qui ont arrêté prématurément l'étude en raison d'un taux plaquettaire > 200 000/µl ont été considérés répondeurs, ceux qui ont arrêté pour toute autre raison ont été considérés comme non répondeurs quel que soit le taux plaquettaire.
Un total de 114 patients ayant un PTI chronique préalablement traité ont été randomisés selon un rapport 2 : 1 eltrombopag (n = 76) et placebo (n = 38).
Tableau 4 : Résultats d'efficacité de TRA100773 Eltrombopag N = 74 Placebo N = 38 Critère principal d'évaluation Eligible pour une analyse de l'efficacité, n 73 37 Patients avec un taux de plaquettes >= 50 000/µl après 42 jours de traitement (comparé au taux initial < 30 000/µl), n (%) Valeur du p a 43 (59) 6 (16) < 0,001 Critère secondaire d'évaluation Patients avec une évaluation pour un saignement à Jour 43, n 51 30 Saignements (Grades OMS 1-4) n (%) Valeur du p a 20 (39) 18 (60) 0,029 a Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation Dans les deux études RAISE et TRA100773B, la réponse à eltrombopag par rapport au placebo a été similaire indépendamment de l'utilisation de médicaments concomitants pour le PTI, du statut vis-à-vis de la splénectomie et du taux initial de plaquettes (<= 15 000/µl, > 15 000/µl) à la randomisation.
Dans les études RAISE et TRA100773B, dans le sous-groupe de patients présentant un PTI avec un taux initial de plaquettes <= 15 000/µl, le taux plaquettaire médian n'a pas atteint le niveau cible (> 50 000/µl), alors que dans les deux études, une réponse a été obtenue chez 43 % de ces patients traités par eltrombopag, après 6 semaines de traitement.
De plus, dans l'étude RAISE, 42 % des patients ayant un taux initial de plaquettes < 15 000/µl et traités par eltrombopag ont répondu à la fin d'une période de 6 mois de traitement.
Dans l'étude RAISE, 42 à 60 % des patients traités par eltrombopag ont reçu 75 mg du Jour 29 à la fin du traitement.
Une étude en ouvert à doses répétées (3 cycles de 6 semaines de traitement, suivi par 4 semaines sans traitement) n'a montré aucune perte de réponse suite à l'utilisation épisodique d'eltrombopag lors de cycles multiples.
Eltrombopag a été administré à 299 patients présentant un PTI dans une étude d'extension en ouvert, 126 patients ont terminé une année, 48 ont terminé 18 mois et 17 ont terminé 2 années.
Le taux initial médian de plaquettes a été de 19 500/µl avant l'administration d'eltrombopag.
Les taux médians de plaquettes à 12, 18 et 24 mois de l'étude ont été respectivement 68 000/µl, 75 000/µl et 119 000/µl.
Etudes dans la thrombopénie associée à l'hépatite C chronique L'efficacité et la sécurité d'eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant une infection par le VHC ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo.
Dans ENABLE 1, le peginterféron alfa-2a et la ribavirine étaient utilisés comme traitement antiviral, et dans ENABLE 2, le peginterféron alfa-2b et la ribavirine étaient utilisés.
Les patients n'ont pas reçu d'agents antiviraux à action directe.
Dans les deux études, les patients ayant un taux de plaquettes < 75 000/µl ont été inclus et une stratification en fonction du taux plaquettaire (< 50 000/µl et de >= 50 000/µl à < 75 000/µl), de la charge virale à l'inclusion (ARN du VHC < 800 000 UI/ml et >= 800 000 UI/ml), et du génotype du VHC (génotype 2/3 et génotype 1/4/6) a été effectuée.
Les caractéristiques des malades à l'inclusion étaient similaires dans les deux études et étaient celles attendues d'une population de patients infectés par le VHC avec une cirrhose compensée.
La majorité des patients étaient infectés par un VHC de génotype 1 (64 %) et avaient une fibrose en pont/cirrhose.
Trente et un pour cent des patients avaient précédemment été traités avec des traitements contre le VHC, principalement l'interféron pégylé associé à la ribavirine.
Le taux initial médian de plaquettes était de 59 500/µl dans les deux groupes de traitement : 0,8 %, 28 % et 72 % des patients inclus avaient respectivement une numération plaquettaire < 20 000/µl, < 50 000/µl et >= 50 000/µl.
Les études consistaient en deux phases : une phase préalable au traitement antiviral et une phase de traitement antiviral.
Dans la phase préalable au traitement antiviral, les sujets ont reçu eltrombopag en ouvert afin d'augmenter le taux de plaquettes >= 90 000/µl pour ENABLE 1 et >= 100 000/µl pour ENABLE 2.
Le temps médian pour obtenir le taux cible de plaquettes >= 90 000/µl (ENABLE 1) ou >= 100 000/µl (ENABLE 2) a été de 2 semaines.
Le critère d'efficacité principal pour les deux études était une réponse virologique soutenue (RVS), définie comme le pourcentage de patients sans ARN-VHC détectable à 24 semaines après la fin de la période prévue de traitement.
Dans les deux études dans le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients traités par eltrombopag (n = 201, 21 %) a obtenu une RVS par rapport à ceux ayant reçu le placebo (n = 65, 13 %) (voir Tableau 5).
L'amélioration de la proportion de patients ayant obtenu une réponse virologique soutenue était constante dans tous les sous-groupes des strates de randomisation (taux plaquettaire initial (< 50 000 versus > 50 000), charge virale (< 800 000 UI/ml versus >= 800 000 UI/ml) et génotype (2/3 versus 1/4/6)).
Tableau 5 : Réponse virologique chez les patients infectés par le VHC dans ENABLE 1 et ENABLE 2 Données poolées ENABLE 1a ENABLE 2b Patients ayant obtenu un taux plaquettaire cible & ayant initié un traitement antiviral c 1439/1520 (95 %) 680/715 (95 %) 759/805 (94 %) Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Nombre total de patients inclus dans la phase de traitement antiviral n = 956 n = 485 n = 450 n = 232 n = 506 n = 253 % de patients ayant obtenu une réponse virologique RVS globale d 21 13 23 14 19 13 Génotype de l'ARN VHC Génotype 2/3 35 25 35 24 34 25 Génotype 1/4/6e 15 8 18 10 13 7 Taux d'albuminef <= 35g/l 11 8 > 35g/l 25 16 Score MELDf >= 10 18 10 < 10 23 17 a Eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2a (180 microgrammes une fois par semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) + ribavirine (800 à 1 200 mg par jour par voie orale en 2 doses séparées) b Eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg une fois par semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) + ribavirine (800 à 1 400 mg par voie orale en 2 doses séparées) c Le taux de plaquettes cible était >= 90 000/µl pour ENABLE 1 et >= 100 000/µl pour ENABLE 2.
Pour ENABLE 1, 682 patients ont été randomisés dans la phase de traitement antiviral ; cependant 2 sujets ont ensuite retiré leur consentement avant de recevoir le traitement antiviral.
d Valeur du p < 0,05 pour eltrombopag versus placebo e 64 % des sujets participant à ENABLE 1 et ENABLE 2 étaient de génotype 1.
f Analyses post-hoc Les autres observations secondaires des études comprenaient comme suit : un nombre significativement inférieur de patients traités par eltrombopag a arrêté prématurément le traitement antiviral par rapport au placebo (45 % versus 60 %, p = < 0,0001).
Une plus grande proportion de patients sous eltrombopag n'a pas nécessité de diminution de la dose de traitement antiviral par rapport à ceux sous placebo (45 % versus 27 %).
Le traitement par eltrombopag a retardé et réduit le nombre de diminutions des doses de peginterféron.
Population pédiatrique L'Agence Européenne du Médicament a reporté l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Revolade dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le purpura thrombopénique idiopathique (PTI) chronique et la thrombopénie secondaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour plus d'informations sur l'utilisation en pédiatrie).

Eltrombopag

Indications

Fonctionnement

REVOLADE, 25 MG

REVOLADE, 25 MG

REVOLADE, 50 MG

REVOLADE, 50 MG