Médicaments à base de Erlotinib au Maroc

Indications

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC): Tarceva est indiqué en première ligne de traitement des formes localement avancées ou métastatiques du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR.
Tarceva est également indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC chez les patients avec une maladie stable après 4 cycles d'une première ligne de chimiothérapie standard à base de sels de platine.
Tarceva est également indiqué dans le traitement des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC après échec d'au moins une ligne de chimiothérapie.
Lors de la prescription de Tarceva, les facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en considération.
Aucun bénéfice en survie ou autres effets cliniquement significatifs du traitement n'ont été démontrés chez les patients dont l'expression du récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR) de la tumeur (déterminée par IHC) était négative (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Cancer du pancréas: Tarceva, en association à la gemcitabine, est indiqué dans le traitement du cancer du pancréas métastatique.
Lors de la prescription de Tarceva, les facteurs associés à une survie prolongée doivent être pris en considération (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).
Aucun avantage en survie n'a été montré chez les patients ayant une maladie localement avancée.

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique inhibiteur de protéine kinase, code ATC: L01XE03 L'erlotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique humain de type 1 (Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) également connu comme HER1).
L'erlotinib est un puissant inhibiteur de la phosphorylation intracellulaire de l'EGFR.
L'EGFR est exprimé à la surface de cellules normales et cancéreuses.
Dans des modèles non cliniques, l'inhibition de la phosphotyrosine de l'EGFR résulte en un arrêt de la prolifération et/ou à une mort cellulaire.
Des mutations de l'EGFR peuvent conduire à une activation constitutive des voies de signalisation anti-apoptotique et de la prolifération.
La puissante efficacité de l'erlotinib sur le blocage de la signalisation médiée par EGFR dans ces tumeurs arborant des mutations positives de l'EGFR est attribuée à la liaison étroite de l'erlotinib au site de liaison de l'ATP dans le domaine de la kinase mutée de l'EGFR.
En raison du blocage en aval de la signalisation, la prolifération des cellules est arrêtée, et la mort cellulaire est induite par la voie intrinsèque de l'apoptose.
La régression de la tumeur est observée dans des modèles de souris où l'expression de ces mutations activatrices de l'EGFR est renforcée.
- Traitement en première ligne du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez des patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR (Tarceva en monothérapie): L'efficacité de Tarceva en première ligne de traitement des patients ayant un CBNPC présentant des mutations activatrices de l'EGFR a été démontrée dans un essai de phase III, randomisé, en ouvert (ML20650, EURTAC).
Cette étude a été conduite chez des patients caucasiens atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique (stades IIIB et IV) qui n'avaient reçu précédemment ni chimiothérapie ni traitement anticancéreux systémique pour leur maladie localement avancée et qui présentaient des mutations dans le domaine tyrosine kinase de l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation de l'exon 21).
Les patients ont été affectés par randomisation 1:1 à un traitement par Tarceva 150 mg ou chimiothérapie à base de doublet de sel de platine.
Le critère principal, la survie sans progression (Progression Free Survival: PFS) évaluée par l'investigateur, a été déterminée à l'occasion d'une analyse intermédiaire planifiée (n=153, HR=0,42, IC 95%, 0,27 à 0,64 ; p<0,0001 dans le bras traité par Tarceva (n=77) par rapport au bras traité par chimiothérapie (n=76)).
Une diminution de 58 % du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée.
Dans le bras traité par Tarceva versus le bras traité par chimiothérapie, la médiane de la PFS était de respectivement 9,4 et 5,2 mois et le meilleur taux de réponse global (réponse complète/réponse partielle) de respectivement 54,5% et 10,5%, p<0,0001.
Les résultats de PFS ont été confirmés par une revue indépendante des scanners, la médiane de PFS était de 10,4 mois dans le bras traité par Tarceva par rapport au bras traité par chimiothérapie (HR=0,47, IC 95%, 0,27 à 0, 78 ; p=0,003).
129 patients ont été inclus dans l'évaluation de la PFS par les investigateurs, 107 patients ont été évalués par le comité de revue indépendant.
Le taux de concordance entre l'évaluation de l'investigateur et celle du comité de revue indépendant était de 70%.
Les données de survie globale étaient immatures au moment de l'analyse intermédiaire (HR=0,80, IC 95%, 0,47 à 1,37, p=0,4170).
Dans une analyse exploratoire complémentaire (n=173), un bénéfice significatif a été observé en PFS (HR=0,37, IC 95% 0,27 à 0,54 ; p<0,0001 ; la médiane de la PFS était de 9,7 mois versus 5,2 mois) et meilleur taux de réponse global (58,1% versus 14,9%, p<0,0001) en faveur d'erlotinib comparativement à la chimiothérapie.
Les données de survie globale était encore immatures au moment de cette analyse (HR=0,80, IC 95% 0,65 à 1,68, p=0,8702).
- Traitement de maintenance du CBNPC après une première ligne de chimiothérapie (Tarceva en monothérapie): L'efficacité et la tolérance de Tarceva dans le traitement de maintenance du CBNPC après une première ligne de chimiothérapie ont été démontrées dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé versus placebo (B018192, SATURN).
Cette étude a été conduite chez 889 patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique qui n'ont pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de doublet de sel de platine.
Les patients ont été affectés par randomisation 1:1 à un traitement par Tarceva 150 mg ou placebo, par voie orale, une fois par jour, jusqu'à progression de la maladie.
Le critère principal de l'étude était la survie sans progression (Progression Free Survival: PFS) chez tous les patients et chez les patients dont l'expression de l'EGFR de la tumeur était positive (déterminée par IHC).
Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion des patients étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement.
Les patients ayant un indice de performance ECOG PS>1, des co-morbidités hépatiques ou rénales significatives, n'étaient pas inclus dans l'étude.
- Résultats de la population en ITT : L'analyse du critère principal (PFS) chez tous les patients (n=889) a montré un risque relatif (Hazard Ratio HR) pour la PFS de 0,71 (IC 95%, 0,62 à 0,82 ; p<0,0001) dans le groupe traité par Tarceva par rapport au groupe placebo.
La survie moyenne sans progression (PFS) était de 22,4 semaines dans le groupe Tarceva comparé à 16 semaines dans le groupe placebo.
Les résultats de la PFS ont été confirmés par une revue indépendante des scanners.
Les données de qualité de vie ne suggèrent pas d'effet délétère de l'erlotinib comparé au placebo.
Un risque relatif (HR) de 0,69 pour la PFS (IC 95%, 0,58 à 0,82 ; p<0,0001) a été observé dans la population de patients dont l'expression de l'EGFR de la tumeur (déterminée par IHC) était positive (n=621).
La survie moyenne sans progression (PFS) était de 22,8 semaines dans le groupe Tarceva (de 0,1 à 78,9 semaines) comparé à 16,2 semaines dans le groupe placebo (de 0,1 à 88,1 semaines).
Le taux de survie sans progression à 6 mois était respectivement de 27% et 16% pour Tarceva et le placebo.
Concernant la survie globale, critère d'évaluation secondaire, le HR était de 0,81 (IC 95%, 0,70 à 0,95 ; p= 0,0088).
La médiane de la survie globale était de 12,0 mois dans le groupe Tarceva versus 11,0 mois dans le groupe placebo.
Les patients avec mutations activatrices de l'EGFR avaient le bénéfice le plus important (n=49, HR pour la PFS = 0,10 ; IC 95%, 0,04 à 0,25 ; p< 0,0001).
Chez les patients dont l'EGFR de la tumeur était non muté (n=388), le HR pour la PFS était de 0,78 (IC 95%, 0,63 à 0,96 ; p=0,0185) et le HR pour la survie globale était de 0,77 (IC 95%, 0,61 à 0,97 ; p=0,0243).
- Patients avec une maladie stable après chimiothéraphie : Les patients avec une maladie stable (n=487) avaient un HR pour la PFS de 0,68 (IC 95%, 0,56 à 0,83 ; p<0,0001 ; médiane à 12,1 semaines dans le groupe Tarceva et à 11,3 semaines dans le groupe placebo) et un HR pour la survie globale de 0,72 (IC 95%, 0,59 à 0,89 ; p=0,0019 ; médiane à 11,9 mois dans le groupe Tarceva et à 9,6 mois dans le groupe placebo).
L'effet sur la survie globale a été exploré sur différents sous-groupes de patients avec une maladie stable ayant reçu Tarceva.
Il n'a pas été montré de différences qualitatives majeures entre les patients avec un carcinome épidermoïde (HR pour la survie globale = 0,67 ; IC 95%, 0,48 0,92) et ceux avec un carcinome non épidermoïde (HR pour la survie globale = 0,76 (IC 95%, 0,59 1,00) et entre les patients avec mutations activatrices de l'EGFR (HR = 0,48, IC 95%, 0,14 1,62) et ceux sans mutation activatrice de l'EGFR (HR = 0,65, IC 95% 0,48 0,87).
- Traitement du CBNPC après échec d'au moins un régime de chimiothérapie (Tarceva en monothérapie): L'efficacité et la tolérance de Tarceva en traitement de deuxième/troisième ligne ont été démontrées dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé versus placebo (BR.
21) chez 731 patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique après échec d'au moins une ligne de chimiothérapie.
Les patients ont été affectés par randomisation 2:1 à un traitement par Tarceva 150 mg ou placebo, par voie orale, une fois par jour.
Les critères d'évaluation de l'étude étaient notamment la survie globale, la survie sans progression (Progression Free Survival: PFS), le taux et la durée de réponse, le délai d'aggravation des symptômes liés au cancer du poumon (toux, dyspnée et douleurs), et la tolérance.
Le critère principal de l'étude était la survie.
Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement.
Environ deux tiers des patients étaient de sexe masculin et l'indice de performance initial (Eastern Cooperative Oncology Group ECOG performance status (PS)) était de 2 chez environ un tiers des patients et de 3 chez 9% des patients.
Une chimiothérapie incluant un sel de platine avait été antérieurement administrée chez 93% des patients du groupe Tarceva et chez 92% des patients du groupe placebo, et respectivement 36% et 37% des patients avaient été traités par un taxane.
Le Risque Relatif (Hazard Ratio (HR)) ajusté de décès dans le groupe Tarceva par rapport au groupe placebo a été de 0,73 (IC95%: 0,60 à 0,87) (p=0,001).
Le pourcentage de patients en vie à 12 mois a été de 31,2% dans le groupe Tarceva et de 21,5% dans le groupe placebo.
La médiane de survie globale était de 6,7 mois dans le groupe Tarceva (IC95%: 5,5 à 7,8 mois) comparée à 4,7 mois dans le groupe placebo (IC95%: 4,1 à 6,3 mois).
L'effet sur la survie globale était exploré à travers différents sous-groupes de patients.
Les effets de Tarceva sur la survie globale étaient similaires chez les patients dont l'ECOG PS initial était de 2-3 (HR = 0,77 ; IC95%: 0,6-1,0) ou de 0-1 (HR = 0,73 ; IC95%: 0,6-0,9), les hommes (HR = 0,76 ; IC95%: 0,6-0,9) ou les femmes (HR = 0,80 ; IC95%: 0,6-1,1), les patients âgés de moins de 65 ans (HR = 0,75 ; IC95%: 0,6-0,9) ou les patients plus âgés (HR = 0,79 ; IC95%: 0,6-1,0), les patients ayant reçu auparavant un seul traitement de chimiothérapie (HR = 0,76, IC95%: 0,6-1,0), ou plus de un traitement de chimiothérapie (HR = 0,75 ; IC95%: 0,6-1,0), les patients Caucasiens (HR=0,79 ; IC95%: 0,6-1,0) ou Asiatiques (HR = 0,61 ; IC95%: 0,4-1,0), les patients avec un adénocarcinome (HR= 0,71 ; IC95%: 0,6-0,9) ou un carcinome épidermoïde(HR = 0,67 ; IC95%: 0,5-0,9), mais pas chez les patients avec d'autres types histologiques (HR 1,04 ; IC95%: 0,7-1,5), les patients diagnostiqués au stade IV (HR = 0,92 ; IC95%: 0,7-1,2) ou diagnostiqué à un stade < IV (HR = 0,65 ; IC95%: 0,5-0,8).
Le bénéfice d'erlotinib a été meilleur chez les patients n'ayant jamais fumé (HR survie: 0,42 ; IC95%: 0,28-0,64) comparé aux fumeurs ou anciens fumeurs (HR = 0,87 ; IC95%: 0,71-1,05).
Parmi les 45% de patients dont le statut d'expression EGFR était connu, le Hazard Ratio était de 0,68 (IC95%: 0,49-0,94) pour les patients avec des tumeurs EGFR-positif et de 0,93 (IC95%: 0,63-1,36) pour les patients avec des tumeurs EGFR-négatif (déterminé par IHC en utilisant le kit EGFR pharmaDx et définissant le statut EGFR-négatif comme taux inférieur à 10% des cellules tumorales colorées).
Chez les 55% de patients restants, dont le statut d'expression EGFR était inconnu, le HR était de 0,77 (IC95%: 0,61- 0,98).
La survie médiane sans progression (PFS) était de 9,7 semaines dans le groupe Tarceva (IC95%: 8,4 à 12,4 semaines) comparée à 8,0 semaines dans le groupe placebo (IC 95%: 7,9 à 8,1 semaines).
Le taux de réponse objective selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) a été de 8,9% (IC95%: 6,4 à 12,0%) dans le groupe Tarceva.
Les 330 premiers patients ont été évalués de manière centralisée (taux de réponse: 6,2%) ; 401 patients ont été évalués par les investigateurs (taux de réponse: 11,2%).
La durée médiane de réponse a été de 34,3 semaines (allant de 9,7 à plus de 57,6 semaines).
La proportion des patients ayant présenté une réponse complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie a été de 44,0% dans le groupe Tarceva et de 27,5% dans le groupe placebo (p=0,004).
Un bénéfice en survie a été également observé chez les patients traités par Tarceva n'ayant pas présenté une réponse tumorale objective (selon les critères RECIST).
Cela a été montré avec un HR de décès de 0,82 (IC95%: 0,68 à 0,99) chez les patients dont la meilleure réponse a été une stabilisation ou une progression de la maladie.
Tarceva a exercé un effet bénéfique en prolongeant significativement les délais d'aggravation de la toux, de la dyspnée et des douleurs comparativement au placebo.
Cancer du pancréas (Tarceva associé à la gemcitabine dans l'étude PA.
3): L'efficacité et la tolérance de Tarceva associé à la gemcitabine en traitement de première ligne ont été évaluées dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des patients atteints d'un cancer du pancréas localement avancé, non résécable ou métastatique.
Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par Tarceva ou placebo une fois par jour en traitement continu plus gemcitabine IV (1000 mg/m², Cycle 1 - jours 1, 8, 15, 22, 29, 36 et 43 d'un cycle de 8 semaines ; cycle 2 et cycles ultérieurs - jours 1, 8 et 15 d'un cycle de 4 semaines [posologie et rythme d'administration de la gemcitabine approuvés dans le traitement du cancer du pancréas: voir le RCP de la gemcitabine]).
Tarceva ou le placebo ont été pris par voie orale une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
Le critère principal de l'étude était la survie globale.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion des patients étaient similaires entre les deux groupes de traitement, Tarceva 100 mg plus gemcitabine ou placebo plus gemcitabine, à l'exception d'une proportion légèrement plus élevée de femmes dans le groupe erlotinib/gemcitabine que dans le groupe placebo/gemcitabine: A l'inclusion Tarceva Placebo Femmes 51% 44% Indice de performance ECOG (PS) = 0 31% 32% Indice de performance ECOG (PS) = 1 51% 51% Indice de performance ECOG (PS) = 2 17% 17% Maladie métastatique à l'inclusion 77% 76% La survie a été évaluée dans la population en intention de traiter sur la base des données obtenues lors du suivi de la survie.
Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous (les résultats du groupe de patients métastatique et localement avancé proviennent d'une analyse exploratoire des sous-groupes).
Résultats Tarceva (mois) Placebo (mois) Delta (mois) IC du A HR IC du HR P Population globale Médiane de survie globale 6,4 6,0 0,41 -0,54-1,64 0,82 0,69-0,98 0,028 Moyenne de survie globale 8,8 7,6 1,16 -0,05-2,34 Population métastatique Médiane de survie globale 5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56 0,80 0,66-0,98 0,029 Moyenne de survie globale 8,1 6,7 1,43 0,17-2,66 Population localement avancé Médiane de survie globale 8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96 0,93 0,65-1,35 0,713 Moyenne de survie globale 10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69 Dans une analyse post-hoc, les patients ayant un état clinique favorable à l'inclusion (faible intensité de douleur, bonne qualité de vie et bon indice de performance), peuvent tirer un meilleur bénéfice de Tarceva.
Le bénéfice est principalement lié à la présence de douleur de faible intensité.
Dans une analyse post-hoc, les patients sous Tarceva ayant développé une éruption cutanée avaient une survie globale plus longue que les patients n'ayant pas développé d'éruption cutanée (médiane de survie globale 7,2 mois contre 5 mois, risque relatif HR: 0,61).
Quatre-vingt dix pourcent des patients sous Tarceva ont développé une éruption cutanée dans les 44 premiers jours.
Le temps médian d'apparition de l'éruption cutanée était de 10 jours.
Population Pédiatrique L'Agence européenne du médicament a levé l'obligation de soumettre les résultats des études conduites avec Tarceva dans tous les sous-groupes d'âge de la population pédiatrique dans les indications du cancer bronchique non à petites cellules et du cancer du pancréas (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour information sur l'utilisation pédiatrique).

Erlotinib

Indications

Fonctionnement

TARCEVA, 100 mg PPrinceps

TARCEVA, 150 mg PPrinceps