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Etravirine
Indications
INTELENCE, en association avec un inhibiteur de protéase boosté et d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les patients adultes pré-traités par des antirétroviraux (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).Cette indication est basée sur les analyses à 48 semaines de 2 essais de phase III randomisés, en double-aveugle, contrôlés vs placebo chez des patients lourdement pré-traités porteurs de souches virales présentant des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de la protéase, chez lesquels INTELENCE a été évalué en association avec un traitement de base optimisé (TBO) incluant darunavir/ritonavir (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidique de la transcriptase inverse, code ATC : J05AG04.Mécanisme d'action L'étravirine est un INNTI du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1).
L'étravirine se fixe directement sur la transcriptase inverse (TI) et bloque les activités ARN-dépendantes et ADN-dépendantes de l'ADN-polymérase en perturbant le site catalytique de l'enzyme.
Activité antivirale in vitro L'étravirine est active contre le VIH-1 de type sauvage sur des lignées lymphocytaires T et des cellules primaires avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 0,9 et 5,5 nM.
L'étravirine a démontré une activité antivirale sur des isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-type A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises respectivement entre 0,3 et 1,7 nM d'une part et 11,5 et 21,7 nM d'autre part.
Même si l'étravirine démontre in vitro une activité sur le VIH-2 de type sauvage avec des valeurs médianes CE50 comprises entre 5,7 et 7.
2 µM, en l'absence de données cliniques, il n'est pas recommandé de traiter l'infection par le VIH-2 avec l'étravirine.
L'étravirine reste active contre les souches virales VIH-1 résistantes aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et/ou aux inhibiteurs de la protéase.
De plus, sur 60% de 6 171 isolats cliniques résistants aux INNTI, la valeur de la CE50 de l'étravirine a été multipliée d'un facteur <= 3.
Résistance L'efficacité de l'étravirine en fonction de la résistance aux INNTI présente à l'inclusion a été principalement analysée alors que l'étravirine était donnée en association avec darunavir/ritonavir (DUET-1 et -2).
Les inhibiteurs de protéase boostés, tels que darunavir/ritonavir, présentent une plus haute barrière à la résistance que d'autres classes d'antirétroviraux.
Les seuils de diminution de l'efficacité de l'étravirine (> 2 mutations parmi celles associées à une résistance à l'étravirine à l'inclusion, voir rubrique résultats cliniques) s'appliquent lorsque l'étravirine est associée à un inhibiteur de protéase boosté.
Ce seuil pourrait s'abaisser dans le cas d'une association d'antirétroviraux n'incluant pas un inhibiteur de protéase boosté.
Dans les essais de phase III DUET-1 et DUET-2, les mutations les plus fréquemment développées chez les patients en échec virologique au traitement comportant INTELENCE ont été : V108I, V179F, V179I, Y181C and Y181I, lesquelles sont généralement apparues dans un contexte de plusieurs autres mutations associées à une résistance aux INNTI.
Dans tous les autres essais menés avec INTELENCE chez les patients infectés par le VIH-1, les mutations émergentes les plus fréquemment retrouvées ont été : L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C et H221Y.
Résistance croisée Après échec virologique d'un traitement comportant l'étravirine il n'est pas recommandé de traiter les patients par l'efavirenz et/ou la névirapine.
Expérience clinique Patients prétraités Etudes pivots La démonstration de l'efficacité d'INTELENCE repose sur les données à 48 semaines des 2 essais de Phase III DUET-1 et DUET-2.
Le schéma de ces essais était identique et une efficacité similaire d'INTELENCE a été observée dans chacun des essais.
Les résultats ci-dessous sont les données compilées issues des deux essais.
Caractéristiques de l'essai - Schéma : randomisé (1:1), double aveugle, contrôlé versus placebo.
- Traitement : INTELENCE vs placebo, en plus d'un traitement de base incluant darunavir/ritonavir (DRV/rtv), des IN(t)TI sélectionnés par l'investigateur plus ou moins enfuvirtide (ENF).
- Principaux critères d'inclusion : • Charge virale plasmatique VIH-1 > 5 000 copies/ml à la sélection des patients • 1 mutation ou plus associée(s) à la résistance aux INNTI présente(s) à la sélection ou sur la base d'une analyse génotypique antérieure (résistance archivée) • 3 mutations majeures ou plus aux IP présentes à la sélection • Traitement antirétroviral stable depuis au moins 8 semaines.
-Stratification : la randomisation a été stratifiée selon l'intention de prise d'ENF dans le traitement de base optimisé (TBO), l'utilisation antérieure de darunavir et la charge virale à la sélection.
-La réponse virologique a été définie par l'obtention d'une charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml).
Résumé des résultats d'efficacité Tableau 3 : Données à 48 semaines DUET-1 et DUET-2 compilées INTELENCE + TBO N=599 Placebo + TBO N=604 Différence entre les traitements (IC 95%) Caractéristiques à l'inclusion ARN du VIH-1 plasmatique (médiane) 4,8 log10 copies/ml 4,8 log10 copies/ml Taux de CD4 (médiane) 99 x 106cellules/l 109 x 106cellules/l Résultats Charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml)a n(%) Total De novo ENF Non de novo ENF 363 (60,6%) 109 (71,2%) 254 (57,0%) 240 (39,7%) 93 (58,5%) 147 (33,0%) 20,9% (15,3%; 26,4%)d 12,8% (2,3%; 23,2%)f 23,9% (17,6%; 30,3%)f ARN du VIH-1 < 400 copies/mla n(%) 428 (71,5%) 286 (47,4%) 24,1% (18,7%; 29,5%)d Variation moyenne de l'ARN du VIH-1 par rapport à l'inclusion (log10 copies/ml)b -2,25 -1,49 -0,6 (-0,8; -0,5)c Variation moyenne du taux de CD4 par rapport à l'inclusion (x 106/l)b +98,2 +72,9 24,4 (10,4; 38,5)c Tout évènement classant SIDA et/ou décès n (%) 35(5,8%) 59 (9,8%) -3,9% (-6,9%; -0,9%)e a Imputations selon l'algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response).
b Imputation selon laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs (NC = F) c Les différences entre les traitements sont basées sur la méthode des moindres carrés (LSM) d'un modèle ANCOVA comprenant les facteurs de stratification.
Diminution moyenne de l'ARN du VIH-1 : p<0,0001; variation moyenne du taux de CD4 : p=0,0006.
d Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p<0,0001 issu d'un modèle de régression logistique, incluant les facteurs de stratification.
e Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p = 0,0408.
f Intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse ; p (issu du test CMH prenant en compte les facteurs de stratification) = 0,0199 pour les de novo, et < 0,0001 pour les non de novo.
En raison de l'effet significatif de l'ENF sur le traitement, l'analyse principale a été réalisée pour 2 sous- groupes d'ENF (patients réutilisant ou n'utilisant pas l'ENF versus patients utilisant l'ENF de novo).
Les résultats à 48 semaines de l'analyse compilée DUET-1 et DUET-2 ont démontré que le groupe INTELENCE était supérieur au groupe placebo que l'ENF soit utilisé de novo (p=0,0199) ou pas (P<0,0001).
Les résultats de cette analyse (données à 48 semaines) par sous-groupe d'ENF sont décrits dans le tableau 3.
Dans le groupe INTELENCE un nombre significativement moins important de patients ont atteint un critère de jugement clinique (évènement classant SIDA et/ou décès) comparé au groupe placebo (p=0,0408).
Une analyse en sous-groupe de la réponse virologique (définie par une charge virale ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à 48 semaines en fonction de la charge virale à l'inclusion et du taux de CD4 à l'inclusion (données compilées DUET) est présentée dans le tableau 4.
Tableau 4 : Données compilées DUET-1 et DUET-2 Sous-groupes Proportion de sujets avec ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à 48 semaines INTELENCE + TBO N=599 Placebo + TBO N=604 ARN du VIH-1 à l'inclusion < 30 000 copies/ml >= 30 000 et < 100 000 copies/ml >= 100 000 copies/ml 75,8% 61,2% 49,1% 55,7% 38,5% 28,1% Taux de CD4 (x 106/l) à l'inclusion < 50 >= 50 et < 200 >= 200 et < 350 >350 45,1% 65,4% 73,9% 72,4% 21,5% 47,6% 52,0% 50,8% Note : Imputations selon l'algorithme du délai de perte de réponse virologique (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response) Analyses génotypiques ouphénotypiques à l'inclusion et réponse virologique Dans DUET-1 et DUET-2, la présence à l'inclusion de 3 mutations ou plus parmi les mutations suivantes : V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A et G190S (mutations associées à une résistance à INTELENCE) a été associée à une diminution de la réponse virologique à INTELENCE (voir tableau 5).
Ces mutations individuelles étaient présentes avec d'autres mutations associées à une résistance aux INNTI.
La mutation V179F n'était jamais présente sans Y181C.
Les conclusions concernant la pertinence de certaines mutations ou profils de mutations sont susceptibles d'être modifiées en fonction des nouvelles données et il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation en vigueur pour l'analyse des résultats des tests de résistance.
Tableau 5 : Proportion de sujets avec ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à 48 semaines en fonction du nombre de mutations associées à une résistance à INTELENCE présentes à l'inclusion dans la population de patients des essais DUET-1 et DUET-2 compilés (analyse excluant les échecs non virologiques) Nombre de mutations INTELENCE à l'inclusion * Groupes étravirine N=549 Ayant réutilisé/n'ayant pas utilisé ENF De novo ENF Réponse globale 63,3% (254/401) 78,4% (109/139) 0 74,1% (117/158) 91,3% (42/46) 1 61,3% (73/119) 80,4% (41/51) 2 64,1% (41/64) 66,7% (18/27) >= 3 38,3% (23/60) 53,3% (8/15) Groupes placebo N=569 Réponse globale 37,1% (147/396) 64,1% (93/145) * Mutations associées à une résistance à INTELENCE = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Note : tous les patients dans les essais DUET ont reçu un traitement de base comprenant darunavir/rtv, des INTI sélectionnés par l'investigateur plus ou moins de l'ENF.
La mutation K103N, qui était la mutation aux INNTI la plus fréquente dans les essais DUET-1 et DUET-2 à l'inclusion, n'a pas été identifiée, lorsqu'elle était présente seule, comme étant une mutation associée à une résistance à INTELENCE.
De plus, la présence de cette mutation seule n'affecte pas la réponse observée dans le groupe INTELENCE.
Des données complémentaires sont nécessaires afin de conclure sur l'impact de la mutation K103N lorsqu'elle est associée à d'autres mutations aux INNTI.
Les données des essais DUET suggèrent que la valeur du facteur dont est multipliée la CE50 à l'inclusion de l'étravirine, également appelé fold change (FC), était un facteur prédictif de la réponse virologique, avec des réponses graduellement décroissantes observées au dessus d'un FC = 3 et d'un FC = 13.
La détermination de ces FC repose sur la population de patients inclus dans les études DUET-1 et DUET-2 et ces FC ne peuvent être considérés comme les seuils définitifs de sensibilité clinique pour INTELENCE.
Comparaison exploratoire versus un inhibiteur de protéase chez des patients naïfs d'inhibiteur de protéase (essai TMC125-C227) TMC125-C227 était un essai exploratoire, randomisé, contrôlé versus traitement actif, en ouvert, ayant investigué l'efficacité et la tolérance d'INTELENCE au sein d'une association antirétrovirale qui ne correspond pas à son indication telle qu'actuellement approuvée.
Dans l'étude TMC125-C227, INTELENCE (N=59) a été administré avec deux INTI sélectionnés par les investigateurs (par conséquent, sans association à un IP boosté par le ritonavir) et comparé à une association comprenant un IP et 2 INTI sélectionnés par l'investigateur (N=57).
La population de l'essai incluait des patients naïfs d'IP et prétraités par des INNTI avec une preuve de résistance aux INNTI.
A la semaine 12, la réponse virologique a été plus élevée dans le groupe contrôle IP (-2,2 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion ; n=53) que dans le groupe INTELENCE (-1,4 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion, n=40).
Cette différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative.
Sur la base des résultats de cette étude, il n'est pas recommandé d'associer INTELENCE avec uniquement des IN(t)TI chez les patients avec antécédent d'échec virologique sous traitement contenant des INNTI et des IN(t)TI.
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des preuves supplémentaires apportées par ce produit sont attendues.
L'Agence européenne du médicament réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament chaque année et si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
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