Médicaments à base de Evérolimus au Maroc

Indications

Angiomyolipome rénal associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) Votubia est indiqué chez les adultes ayant un angiomyolipome rénal associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) qui présentent un risque de complications (sur la base de facteurs de risque tels que la taille de la tumeur ou la présence d'un anévrisme ou la présence de tumeurs multiples ou bilatérales) mais qui ne nécessitent pas d'intervention chirurgicale immédiate.
L'efficacité a été démontrée sur l'analyse de la variation de la somme des volumes des angiomyolipomes.
Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) Votubia est indiqué chez les patients âgés de 3 ans et plus, ayant un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB), qui nécessitent une intervention thérapeutique mais qui ne sont pas candidats à une résection chirurgicale de SEGA.
L'efficacité a été démontrée sur l'analyse de la variation du volume du SEGA.
D'autres bénéfices cliniques, tels que l'amélioration des symptômes liés à la maladie, n'ont pas été démontrés.

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs sélectifs.
Code ATC : L04AA18.
L'évérolimus est un inhibiteur du signal de prolifération qui prévient le rejet d'allogreffes dans les modèles d'allotransplantation de rongeurs et de primates non humains.
Il exerce son effet immunosuppresseur en inhibant la prolifération, et par conséquent l'expansion clonale des cellules T activées par un antigène médiée par des interleukines spécifiques de la cellule T, telles que l'interleukine-2 et l'interleukine-15.
L'évérolimus inhibe une voie de signalisation intracellulaire qui est déclenchée par la fixation de facteurs de croissance des cellules T à leurs récepteurs respectifs, et qui conduit normalement à la prolifération cellulaire.
Le blocage de ce signal par l'évérolimus provoque un blocage des cellules au stade G1 du cycle cellulaire.
Au niveau moléculaire, l'évérolimus forme un complexe avec la protéine cytoplasmique FKBP-12.
En présence d'évérolimus, la phosphorylation stimulée par facteur de croissance de la p70 S6 kinase est inhibée.
La phosphorylation de la p70 S6 kinase étant contrôlée par la FRAP (également appelée mTOR), les données expérimentales suggèrent que le complexe évérolimus-FKBP-12 se lie à la FRAP, et par conséquent, interfère avec sa fonction.
La FRAP est une protéine régulatrice essentielle qui contrôle le métabolisme, la croissance et la prolifération cellulaire.
L'inhibition de la fonction de la FRAP explique par conséquent l'arrêt du cycle cellulaire provoqué par l'évérolimus.
L'évérolimus possède un mode d'action différent de celui de la ciclosporine.
Dans des modèles précliniques d'allotransplantation, l'association d'évérolimus et de ciclosporine était plus efficace que l'un ou l'autre de ces médicaments utilisé seul.
L'effet de l'évérolimus ne se limite pas aux cellules T.
Il inhibe, de manière générale, la prolifération stimulée par facteur de croissance des cellules tant hématopoïétiques que non hématopoïétiques, telles que, par exemple, les cellules musculaires lisses vasculaires.
La prolifération stimulée par facteur de croissance de ces cellules musculaires lisses vasculaires, déclenchée par une atteinte des cellules endothéliales et conduisant à la formation d'une néointima, joue un rôle fondamental dans la pathogenèse du rejet chronique.
Des études précliniques réalisées avec l'évérolimus ont mis en évidence une inhibition de la formation d'une néointima dans un modèle d'allotransplantation de l'aorte du rat.
Études cliniques Transplantation rénale Certican a été étudié au cours de deux essais de phase III (B201 et B251) réalisés chez des patients transplantés rénaux de novo.
Au cours de ces essais, Certican a été administré à des doses fixes de 1,5 mg/jour et de 3 mg/jour, en association avec des doses standard de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes.
Le mycophénolate mofétil (MMF) à une dose de 1 g deux fois par jour a été utilisé comme comparateur.
Les critères combinés primaires d'évaluation étaient l'échec du traitement à 6 mois (rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, décès ou patients perdus de vue) et la perte du greffon, les décès ou patients perdus de vue à 12 mois.
Dans ces essais, Certican a globalement démontré une efficacité équivalente à celle du MMF.
L'incidence des rejets aigus confirmés par biopsie à 6 mois dans l'étude B201 était respectivement de 21,6 %, 18,2 % et 23,5 % pour les groupes Certican 1,5 mg/jour, Certican 3 mg/jour et MMF.
Dans l'étude B251, les incidences étaient respectivement de 17,1 %, 20,1 % et 23,5 % pour les groupes Certican 1,5 mg/jour, Certican 3 mg/jour et MMF.
Une diminution de la fonction du greffon accompagnée d'une élévation de la créatininémie a été observée plus fréquemment chez les sujets recevant Certican en association avec une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients sous MMF.
Cet effet suggère que Certican potentialise la néphrotoxicité de la ciclosporine.
Une analyse de la relation concentration médicamenteuse/ pharmacodynamie a montré qu'avec une exposition réduite à la ciclosporine, l'efficacité était maintenue sans altération de la fonction rénale dès lors que la concentration sanguine résiduelle d'évérolimus était maintenue au-dessus de 3 ng/ml.
Cette relation a été confirmée dans deux autres études de phase III (A2306 et A2307, qui ont inclus respectivement 237 et 256 patients) évaluant l'efficacité et la tolérance de Certican 1,5 et 3 mg par jour (posologie initiale, les posologies ultérieures étant basées sur une concentration résiduelle cible >= 3 ng/ml) en association avec une exposition réduite à la ciclosporine.
Dans les deux études, la fonction rénale a été préservée sans compromettre l'efficacité.
Cependant, ces études n'incluaient pas de groupe comparateur sans Certican.
Dans l'étude A2309, étude de phase III, multicentrique, en ouvert, contrôlée, 833 patients transplantés rénaux de novo ont été traités pendant 12 mois et randomisés dans l'un des trois groupes suivant: un des deux groupes Certican associant des doses différentes de Certican à des doses réduites de ciclosporine ou dans le groupe contrôle associant des doses standard de mycophénolate sodique (MPA) et de ciclosporine.
Tous les patients ont reçu un traitement d'induction par le basiliximab avant la transplantation et 4 jours après.
Des corticoïdes étaient administrés si nécessaire après la transplantation.
Dans les deux groupes recevant Certican, les posologies initiales étaient de 1,5 mg/jour et 3 mg/jour en deux prises quotidiennes et étaient modifiées à partir du 5ème jour pour maintenir les concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus dans les fourchettes cibles de 3-8 ng/ml et 6-12 ng/ml respectivement.
La posologie du mycophénolate sodique était de 1,44 g/jour.
Les doses de ciclosporine ont été adaptées pour maintenir les concentrations résiduelles dans les fourchettes cibles présentées dans le tableau 2.
Les valeurs mesurées des concentrations sanguines d'évérolimus et de ciclosporine (C0 et C2) sont présentées dans le tableau 3.
Bien que le traitement par Certican à la dose la plus élevée ait été aussi efficace qu'avec la dose plus faible, la tolérance globale a été moins bonne.
Le traitement à la dose la plus élevée n'est donc pas recommandé.
La dose recommandée de Certican est la dose la plus faible (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Tableau 2        Etude A2309 : Valeurs cibles recommandées pour les concentrations sanguines résiduelles de ciclosporine Valeurs cibles de ciclosporine C0 (ng/ml) M 1 M 2-3 M 4-5 M 6-12 Groupes Certican 100-200 75-150 50-100 25-50 Groupe MPA 200-300 100-250 100-250 100-250 Tableau 3        Etude A2309 : Concentrations sanguines résiduelles mesurées de ciclosporine et d'évérolimus Concentrations résiduelles (ng/ml) Groupes Certican (ciclosporine à faible dose) MPA (ciclosporine à dose standard) Certican 1,5 mg Certican 3,0 mg Myfortic 1,44 g Ciclosporine Valeur C0 Valeur C2 Valeur C0 Valeur C2 Valeur C0 Valeur C2 Jour 7 195 ± 106 847 ± 412 192 ± 104 718 ± 319 239 ± 130 934 ± 438 Mois 1 173 ± 84 770 ± 364 177 ± 99 762 ± 378 250 ± 119 992 ± 482 Mois 3 122 ± 53 580 ± 322 123 ± 75 548 ± 272 182 ± 65 821 ± 273 Mois 6 88 ± 55 408 ± 226 80 ± 40 426 ± 225 163 ± 103 751 ± 269 Mois 9 55 ± 24 319 ± 172 51 ± 30 296 ± 183 149 ± 69 648 ± 265 Mois 12 55 ± 38 291 ± 155 49 ± 27 281 ± 198 137 ± 55 587 ± 241 Evérolimus Valeurs C0 (cible 3-8) Valeurs C0 (cible 6-12) Jour 7 4,5 ± 2,3 8,3 ± 4,8 - Mois 1 5,3 ± 2,2 8,6 ± 3,9 - Mois 3 6,0 ± 2,7 8,8 ± 3,6 - Mois 6 5,3 ± 1,9 8,0 ± 3,1 - Mois 9 5,3 ± 1,9 7,7 ± 2,6 - Mois 12 5,3 ± 2,3 7,9 ± 3,5 - Les chiffres sont des moyennes ± ET des valeurs mesurées, avec C0 = concentration résiduelle, C2 = valeur 2 heures après la prise.
Le critère principal d'efficacité était un critère composite d'échec de traitement (rejet aigu prouvé par biopsie, perte du greffon, décès ou patient perdu de vue).
Les résultats sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4        Etude A2309 : Critères d'efficacité composite et individuels à 6 et 12 mois (incidence dans la population ITT) Certican 1.
5 mg N=277 % (n) Certican 3.
0 mg N=279 % (n) MPA 1.
44 g N=277 % (n) M 6 M 12 M 6 M 12 M 6 M 12 Critères composite (critère principal) 19.
1 (53) 25.
3 (70) 16.
8 (47) 21.
5 (60) 18.
8 (52) 24.
2 (67) Différence en % (Certican – MPA) IC à 95 % 0.
4% (-6.
2, 6.
9) 1.
1% (-6.
1, 8.
3) -1.
9% (-8.
3, 4.
4) -2.
7% (-9.
7, 4.
3) - - - - Critères individuels (critères secondaires) Rejets aigus prouvés par biopsie et traités 10.
8 (30) 16.
2 (45) 10.
0 (28) 13.
3 (37) 13.
7 (38) 17.
0 (47) Pertes du greffon 4.
0 (11) 4.
3 (12) 3.
9 (11) 4.
7 (13) 2.
9 (8) 3.
2 (9) Décès 2.
2 (6) 2.
5 (7) 1.
8 (5) 3.
2 (9) 1.
1 (3) 2.
2 (6) Perdus de vue 3.
6 (10) 4.
3 (12) 2.
5 (7) 2.
5 (7) 1.
8 (5) 3.
2 (9) Critères combinés (critères secondaires)     Pertes du greffon / Décès 5.
8 (16) 6.
5 (18) 5.
7 (16) 7.
5 (21) 4.
0 (11) 5.
4 (15)     Pertes du greffon / Décès /    Perdus de vue 9.
4 (26) 10.
8 (30) 8.
2 (23) 10.
0 (28) 5.
8 (16) 8.
7 (24) M = mois, IC = intervalle de confiance, la marge de non-infériorité était de 10 %.
Critère composite : rejet aigu prouvé par biopsie et traité (BPAR), perte du greffon, décès ou patient perdu de vue.
Le tableau 5 présente les modifications de la fonction rénale évaluées par le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé selon la formule MDRD.
La protéinurie a été évaluée lors des visites programmées par détermination du rapport protéine/créatinine urinaires sur spot urinaire (voir tableau 6).
Un effet dose a été observé, avec une relation entre les niveaux de protéinurie et les concentrations résiduelles d'évérolimus, en particulier pour des valeurs de concentrations résiduelles supérieures à 8 ng/ml.
Les événements indésirables rapportés plus fréquemment dans le groupe recevant Certican à la dose recommandée (dose la plus faible) par rapport au groupe contrôle MPA sont présentés dans le tableau 1 cidessus.
Une plus faible incidence des infections virales a été rapportée chez les patients traités par Certican, avec essentiellement des taux plus faibles d'infections à CMV (0,7 % versus 5,95 %) et d'infections à virus BK (1,5 % versus 4,8 %).
Tableau 5        Etude A2309 : Fonction rénale (DFG estimé selon la formule MDRD) au mois 12 (population ITT) Certican 1,5 mg N = 277 Certican 3,0 mg N = 279 MPA 1,44 g N = 277 DFG moyen au mois 12 (ml/min/1,73 m2) 54,6 51,3 52,2 Différence des moyennes (évérolimus - MPA) IC à 95 % 2,37 (-1,7, 6,4) -0,89 (-5,0, 3,2) - - Imputation des valeurs manquantes de DFG au mois 12 : perte du greffon = 0, décès ou patient perdu de vue pour l'évaluation de la fonction rénale = LOCF1 (dernière observation reportée, approche 1 = fin du traitement (jusqu'au mois 12)).
MDRD : Modification of diet in renal disease Tableau 6        Etude A2309 : Rapport protéine/créatinine urinaires Niveau de la protéinurie (mg/mmol) normale légère sub-néphrotique néphrotique Traitement %(n) (< 3,39) %(n) (3,39-< 33,9) %(n) (33,9-< 339) % (n) (> 339) Mois 12 (FT) Certican 1,5 mg 0,4 (1) 64,2 (174) 32,5 (88) 3,0 (8) Certican 3 mg 0,7 (2) 59,2 (164) 33,9 (94) 5,8 (16) MPA 1,44 g 1,8 (5) 73,1 (198) 20,7 (56) 4,1 (11) 1 mg/mmol = 8,84 mg/g FT : fin du traitement (valeur au mois 12 ou dernière observation reportée) Transplantation cardiaque Au cours de l'essai de phase III de transplantation cardiaque (B253), Certican 1,5 mg/jour et 3 mg/jour associé à des doses standard de ciclosporine sous forme de microémulsion et aux corticoïdes a été étudié comparativement à l'azathioprine (AZA) à des doses de 1 à 3 mg/kg/jour.
Le critère d'évaluation primaire était un critère combiné, comprenant l'incidence du rejet aigu (>= grade 3A de la classification ISHLT), le rejet aigu associé à des troubles hémodynamiques, la perte du greffon, les décès ou patients perdus de vue à 6, 12 et 24 mois.
Les deux doses de Certican ont démontré une supériorité comparativement à l'azathioprine à 6, 12 et 24 mois.
L'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie (>= grade 3A de la classification ISHLT) au 6ème mois était respectivement de 27,8 % pour le groupe 1,5 mg/jour, 19 % pour le groupe 3 mg/jour et 41,6 % pour le groupe AZA (p =0,003 pour le groupe 1,5 mg comparé au groupe contrôle et p < 0,001 pour le groupe 3 mg comparé au groupe contrôle).
Sur la base des données d'échographie endocoronaire obtenues dans un sous-groupe de patients de l'étude, les deux doses de Certican étaient statistiquement significativement plus efficaces que l'AZA dans la prévention de la maladie coronaire du greffon (définie comme une augmentation >= 0,5mm de l'épaisseur maximale de l'intima par rapport à la valeur initiale sur au moins une coupe appariée de la séquence automatisée de retrait), reconnue comme un facteur de risque important de perte du greffon à long terme.
Une élévation de la créatininémie a été observée plus fréquemment chez les sujets recevant Certican en association avec une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients sous azathioprine.
Ces résultats montrent que Certican potentialise la néphrotoxicité induite par la ciclosporine.
L'étude A2411 était une étude randomisée, en ouvert, d'une durée de 12 mois, comparant Certican administré en association avec des doses réduites de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes au mycophénolate mofétil (MMF) associé à des doses standard de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes chez des patients transplantés cardiaques de novo.
Le traitement par Certican était initié à la dose de 1,5 mg/jour puis la dose était ajustée pour maintenir les valeurs cibles des concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus entre 3 et 8 ng/ml.
Le traitement par MMF était initié à la dose de 1 500 mg deux fois par jour.
Les doses de ciclosporine sous forme de microémulsion étaient ajustées pour atteindre les valeurs résiduelles cibles suivantes (ng/ml) : Concentrations cibles de ciclosporine C0 Mois 1 Mois 2 Mois 3-4 Mois 5-6 Mois 7-12 Groupe Certican 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100 Groupe MMF 200-350 200-350 200-300 150-250 100-250 Les concentrations sanguines réelles mesurées sont présentées dans le tableau 7.
Tableau 7 Etude A2411 : valeurs récapitulatives des concentrations sanguines de ciclosporine A* (moyenne ±DS) Groupe Certican (N=91) Groupe MMF (N=83) Visite C0 C0 Jour 4 154 ± 71 n=79 155 ± 96 n=74 Mois 1 245 ± 99 n=76 308 ± 96 n=71 Mois 3 199 ± 96 n=70 256 ± 73 n=70 Mois 6 157 ± 61 n=73 219 ± 83 n=67 Mois 9 133 ± 67 n=72 187 ± 58 n=64 Mois 12 110 ± 50 n=68 180 ± 55 n=64 * Concentration sanguine résiduelle (C0) Les modifications de la fonction rénale au cours de l'étude sont présentées dans le tableau 8.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 8 Etude A2411: modifications de la clairance de la créatinine au cours de l'étude (patients avec valeurs appariées) Valeur estimée de la clairance de la créatinine (Cockroft-Gault)* ml/mn Valeur initiale Moyenne (± DS) Valeur aux différents temps d'évaluation Moyenne (± DS) Différence entre les groupes Moyenne (IC 95%) Mois 1 Certican (n=87) 73,8 (± 27,8) 68,5 (± 31,5) -7,3 (-18,1 ; 3,4) MMF (n=78) 77,4 (± 32,6) 79,4 (± 36,0) Mois 6 Certican (n=83) 74,4 (± 28,2) 65,4 (± 24,7) -5,0 (-13,6 ; 2,9) MMF (n=72) 76,0 (± 31,8) 72,4 (± 26,4) Mois 12 Certican (n=71) 74,8 (± 28,3) 68,7 (± 27,7) -1,8 (-11,2 ; 7,5) MMF (n=71) 76,2 (± 32,1) 71,9 (± 30,0) * patients avec des valeurs lors des 2 évaluations concernées Tableau 9 Etude A2411: efficacité (population en ITT) Critère d'efficacité Certican n=92 MMF n=84 Différence Moyenne (IC 95%) A 6 mois Taux de rejets aigus confirmés par biopsie de grade >=3A selon la classification de l'ISHLT 18 (19,6%) 23 (27,4%) -7.
8 (-20.
3 ; 4,7) Critère composite d'efficacité* 26 (28,3%) 31 (36,9%) -8.
6 (-22.
5 ; 5,2) A 12 mois Taux de rejets aigus confirmés par biopsie de grade >=3A selon la classification de l'ISHLT 21 (22,8%) 25 (29,8%) -6.
9 (-19.
9 ; 6,1) Critère composite d'efficacité* 30 (32,6%) 35 (41,7%) -9.
1 (-23.
3 ; 5,2) Décès ou perte de greffon/retransplantation 10 (10,9%) 10 (11,9%) - * Critère composite d'efficacité: rejets aigus de grade >=3A, rejet aigu avec retentissement hémodynamique, pertes de greffon, décès ou perdus de vue.
DOSIMETRIE : Non modifié

Evérolimus

Indications

Fonctionnement

CERTICAN, 0.25 MG

CERTICAN, 0.5 MG

CERTICAN, 0.75 MG

AFINITOR, 5 MG PPrinceps