Médicaments à base de Fosamprénavir au Maroc

Indications

Telzir associé à de faibles doses de ritonavir et à d'autres antirétroviraux est indiqué dans le traitement des adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus, infectés par le Virus de l'Immunodéficience Humaine de Type 1 (VIH-1).
Chez les adultes modérément prétraités par antirétroviraux, Telzir associé à de faibles doses de ritonavir n'a pas été aussi efficace que l'association lopinavir / ritonavir.
Aucune étude comparative n'a été réalisée chez les enfants et les adolescents.
L'utilisation de Telzir associé à de faibles doses de ritonavir n'a pas été suffisamment étudiée chez les patients lourdement prétraités.
Chez les patients prétraités par inhibiteurs de protéase (IP), le choix de Telzir devra prendre en compte les résultats individuels des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Fonctionnement

Classe pharmaco-thérapeutique : Antiviral pour usage systémique, inhibiteur de protéase, code ATC : J05A E07.
Mécanisme d'action L'activité antivirale in vitro observée avec le fosamprénavir est due à la présence de faibles quantités d'amprénavir.
L'amprénavir est un inhibiteur compétitif de la protéase du VIH-1.
L'amprénavir se lie au site actif de la protéase du VIH-1 et prévient ainsi la transformation des précurseurs polyprotéiniques gag et gag-pol viraux, conduisant à la formation de particules virales immatures non-infectieuses.
La co-administration de ritonavir et de fosamprénavir augmente l'ASC plasmatique d'amprénavir d'environ deux fois et la concentration plasmatique Ctau,ss de 4 à 6 fois, par rapport aux valeurs obtenues après administration de fosamprénavir seul.
L'administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour conduit à des concentrations plasmatiques d'amprénavir (données issues de l'étude APV30003 chez les patients prétraités) aboutissant à des ratios médians ajustés aux protéines plasmatiques de Cmin/IC50 et Cmin/IC95 de respectivement 21,7 (intervalle 1,19-240) et 3,21 (intervalle 0,26-30,0).
Activité antivirale in vitro L'activité antivirale in vitro de l'amprénavir contre le VIH-1 IIIB a été évaluée à la fois sur des lignées cellulaires lymphoblastiques infectées de façon aiguë et chronique (MT-4, CEM-CCRF, H9) et sur des lymphocytes sanguins périphériques.
La concentration inhibitrice 50 % (IC50) de l'amprénavir était comprise entre 0,012 et 0,08 µM pour les cellules infectées de façon aiguë et de 0,41 µM pour les cellules infectées de façon chronique (1 µM = 0,50 µg/ml).
La relation entre l'activité anti-VIH-1 in vitro de l'amprénavir et l'inhibition de la réplication du VIH-1 chez l'Homme n'a pas été définie.
Résistance In vitro Des souches de VIH-1 ayant une sensibilité réduite à l'amprénavir ont été sélectionnées in vitro au cours de tests de passages en série.
Une sensibilité réduite à l'amprénavir a été associée à la présence de virus ayant développé des mutations I50V ou I84V ou V32I+I47V ou I54M.
In vivo a) Patients non préalablement traités par antirétroviraux (ART) ou par un Inhibiteur de Protéase (IP Différents schémas thérapeutiques ont été évalués dans les programmes de développement d'amprénavir/fosamprénavir avec ou sans co-administration de ritonavir.
L'analyse des échantillons de patients en échec virologique avec ces schémas thérapeutiques a défini quatre profils de résistance : V32I+I47V, I50V, I54L/M et I84V.
D'autres mutations susceptibles de contribuer à la résistance ont été observées : L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V et I93L.
Quand des patients non préalablement traités par un antirétroviral recevaient les doses actuellement recommandées de fosamprénavir/ritonavir, ou d'autres schémas thérapeutiques avec un IP boosté par le ritonavir, les mutations décrites étaient peu fréquemment observées.
Dans l'essai ESS100732, seize des 434 patients non préalablement traités par un antirétroviral, ayant reçu du fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg, deux fois par jour, étaient en échec virologique après la 48ème semaine dont 14 isolats viraux ont été génotypés.
Trois des 14 isolats présentaient des mutations de résistance du gène de la protéase.
Une mutation de résistance a été observée dans chacun des 3 isolats : K20K/R, I54I/L et I93I/L respectivement.
Parmi les 59 patients inclus dans les études pédiatriques, non préalablement traités par un IP, l'analyse génotypique des isolats de 13 des 14 patients en échec virologique a montré un profil de résistance similaire à celui observé chez les adultes.
b) Patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase (IP) Amprénavir Etudes chez les patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase : dans l'étude PRO30017 (amprénavir 600 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour dans 2 sous-études A et B avec respectivement 80 et 37 patients), les mutations suivantes ont émergé chez les patients en échec virologique : L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M et I93L/M.
Fosamprénavir Etudes chez les patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase : dans l'étude APV30003 et son extension, APV30005 (fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour : n=107), les mutations suivantes sont apparues sur les isolats des patients en échec virologique après 96 semaines : L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, et L90M.
Dans les études pédiatriques APV20003 et APV29005, 67 patients préalablement traités par Inhibiteur de Protéase ont reçu l'association fosamprénavir/ritonavir et sur 22 isolats génotypés de patients en échec virologique, neuf patients ont présenté des mutations de la protéase liées au traitement.
Les profils de mutations étaient similaires à ceux décrits chez les patients adultes préalablement traités par IP et recevant l'association fosamprénavir/ritonavir.
Analyses basées sur un test de résistance génotypique.
Les systèmes d'interprétation génotypique peuvent être utilisés pour estimer l'activité de l'association amprénavir / ritonavir ou fosamprénavir / ritonavir chez les sujets dont les isolats sont résistants aux Inhibiteurs de Protease.
L'actuel algorithme de l'ANRS AC-11 (juillet 2006) pour l'association fosamprénavir / ritonavir définit la résistance par la présence des mutations V32I+I47A/V, ou I50V, ou d'au moins 4 mutations parmi : L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V et L90M et est associée aussi bien à une résistance phénotypique augmentée au fosamprénavir associé au ritonavir qu'à une probabilité diminuée de la réponse virologique (résistance).
Les conclusions concernant la pertinence de mutations ou de profils de mutations particuliers sont sujettes à modifications en fonction de données additionnelles.
Aussi, il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation actualisés pour l'analyse des résultats de test de résistance.
Analyses basées sur un test de résistance phénotypique Des systèmes d'interprétation phénotypique cliniquement validés peuvent être utilisés, en association avec les données génotypiques, pour évaluer l'activité de l'association amprénavir/ritonavir ou de l'association fosamprénavir/ritonavir chez les patients présentant des souches résistantes aux IP.
Des laboratoires produisant des tests-diagnostics ont développé des seuils de détection phénotypiques pour l'association FPV/RTV qui peuvent être utilisés pour interpréter les résultats des tests de résistance.
Résistances croisées Des isolats du VIH-1 avec une sensibilité diminuée à l'amprénavir ont été sélectionnés au cours des études in vitro de passages en série.
Une sensibilité réduite à l'amprénavir était associée à un virus ayant développé des mutations I50V ou I84V ou V32I+I47V ou I54M.
Chacun de ces 4 profils génétiques, associé à une sensibilité réduite à l'amprénavir, produit des résistances croisées au ritonavir alors que la sensibilité à l'indinavir, au nelfinavir et au saquinavir est généralement conservée.
Des données sur les résistances croisées entre l'amprénavir et les autres inhibiteurs de protéase sont actuellement disponibles pour ces 4 voies de résistance au fosamprénavir, seul ou en association avec d'autres mutations.
Sur la base des données issues de 25 patients non préalablement traités par antirétroviraux, en échec de traitement contenant du fosamprénavir (l'un d'entre eux ayant présenté une résistance à l'inclusion au lopinavir et au saquinavir et un autre au tipranavir), les voies de résistance associées à l'amprénavir produisent une résistance croisée limitée à l'association atazanavir/ritonavir (trois souches sur 25), à l'association darunavir/ritonavir (quatre souches sur 25), à l'association indinavir/ritonavir (une souche sur 25), à l'association lopinavir/ritonavir (trois souches sur 24), au saquinavir (trois souches sur 24) et à l'association tipranavir/ritonavir (quatre souches sur 24).
Inversement, l'amprénavir conserve son activité contre quelques isolats ayant une résistance à d'autres IPs et cette activité conservée dépendrait du nombre et du type de mutations de résistance de la protéase présentes dans les isolats.
Poursuivre un traitement par Inhibiteur de Protéase pour lequel le patient est en échec augmente significativement le nombre de mutations clés entraînant des résistances aux Inhibiteurs de Protéase.
Il est recommandé de suspendre précocement un traitement inefficace afin de limiter l'accumulation de multiples mutations qui peuvent être préjudiciables à un traitement de sauvetage ultérieur.
Les résistances croisées entre l'amprénavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont peu probables, leurs cibles enzymatiques étant différentes.
Il n'est pas recommandé d'utiliser Telzir en monothérapie du fait du risque d'apparition rapide de virus résistants.
Expérience clinique L'expérience clinique avec le fosamprénavir potentialisé par le ritonavir repose principalement sur trois études en ouvert : - deux études réalisées chez des patients n'ayant jamais reçu d'antiretroviraux, dont une étude comparative versus nelfinavir (APV30002) et une étude comparative versus l'association lopinavir / ritonavir (ESS100732), - une étude chez des patients prétraités par antirétroviraux, versus l'association lopinavir / ritonavir (APV30003).
Adultes n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux Dans l'étude APV30002 réalisée chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux, le traitement par fosamprénavir (1400 mg) en une prise par jour avec de faibles doses de ritonavir (200 mg) associé à abacavir (300 mg, deux fois par jour) et lamivudine (150 mg, deux fois par jour) a montré après 48 semaines de traitement, une efficacité similaire à celle de nelfinavir (1250 mg) administré deux fois par jour en association à abacavir et lamivudine (respectivement, 300 et 150 mg, deux fois par jour).
La non infériorité a été démontrée entre fosamprénavir / ritonavir et nelfinavir sur le pourcentage de patients ayant une charge virale ARN VIH-1< 400 copies/ml à 48 semaines (critère d'évaluation principal).
Dans l'analyse en ITT (Rebond ou Arrêt = Echec), 69 % (221 / 322) des patients recevant fosamprenavir associé au ritonavir ont une charge virale ARN VIH-1 < 400 copies/ml comparée à 68 % (221 / 327) des patients recevant nelfinavir.
A 48 semaines, le taux plasmatique médian d'ARN VIH-1 a diminué respectivement de 3,1 log10 copies/ml et 3,0 log10 copies/ml dans les bras fosamprénavir / ritonavir et nelfinavir.
A l'inclusion, le taux médian de CD4 était faible dans les deux bras de traitement (170 cellules/mm3).
A 48 semaines, ces taux ont augmenté de manière comparable dans les deux bras de traitement, fosamprénavir / ritonavir : + 203 cellules/mm3 et nelfinavir : + 207 cellules/mm3.
Les données précédentes démontrent qu'un traitement en une prise par jour de fosamprénavir (1400 mg) associé au ritonavir (200 mg) chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux, a montré une efficacité similaire comparée au nelfinavir en deux prises par jour.
Cette étude du fait de son design (en ouvert versus nelfinavir) n'a pas fourni une démonstration d'efficacité suffisament robuste chez les patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux pour soutenir le schéma posologique en une prise par jour de l'association fosamprénavir / ritonavir.
Par prudence, pour une prise en charge thérapeutique optimale de cette population, la posologie fosamprénavir / ritonavir en deux prises par jour permettant une augmentation des concentrations résiduelles d'amprénavir a été recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Dans une étude plus récente (ESS100732), randomisée, en ouvert, réalisée chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux, le fosamprénavir (700 mg), co-administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg), deux fois par jour, et avec l'association à dose fixe abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg) en un comprimé par jour, a montré une efficacité comparable sur 48 semaines au lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg) administré deux fois par jour en association avec abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg en une prise par jour).
La non-infériorité entre fosamprénavir co-administré avec ritonavir et lopinavir / ritonavir a été démontrée sur la base du pourcentage de patients atteignant des taux plasmatiques d'ARN VIH-1 < 400 copies/ml à 48 semaines (critère d'évaluation principal).
Dans l'analyse TLOVR (« Time to Loss Of Virological Response ») pour la population en intention de traiter exposée (ITTe), le pourcentage de patients atteignant des taux plasmatiques d'ARN VIH-1 < 400 copies/ml était de 73 % (315 / 434) dans le groupe fosamprénavir associé au ritonavir comparé à 71 % des patients (317 / 444) recevant lopinavir / ritonavir (intervalle de confiance à 95 % de la différence : [-4,84 % ; 7,05 %]).
La valeur médiane de l'ARN VIH-1 plasmatique était respectivement diminuée de 3,34 log10 copies/ml et de 3,33 log10 copies/ml à la semaine 48 dans les bras fosamprénavir associé au ritonavir et lopinavir / ritonavir.
L'augmentation médiane du nombre de cellules CD4 était de 176 cellules/mm3 dans le bras fosamprénavir associé au ritonavir et de 191 cellules/mm3 dans le bras lopinavir / ritonavir à la semaine 48.
Adultes prétraités par antirétroviraux Dans une étude randomisée en ouvert (APV30003) réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase et en échec virologique (d'un ou deux IP) l'association fosamprénavir / ritonavir (700 / 100 mg deux fois par jour ou 1400 / 200 mg une fois par jour) n'a pas démontré sa non-infériorité au lopinavir / ritonavir sur la suppression virale de l'ARN VIH-1 mesurée par l'aire moyenne sous la courbe (AAUCMB) au cours des 48 semaines de traitement (critère principal d'évaluation).
Les résultats étaient en faveur du bras lopinavir / ritonavir comme détaillés ci-dessous.
Dans cette étude, tous les patients étaient en échappement virologique après un traitement antérieur comprenant un IP (échec défini par une charge virale ARN VIH-1 jamais inférieure à 1000 copies/ml après au moins 12 semaines consécutives de traitement, ou par une suppression initiale de la charge virale ARN VIH-1 suivie d'un rebond >= 1 000 copies/ml).
Cependant, seuls 65 % des patients recevaient un traitement comprenant un IP à l'inclusion.
La majorité des patients inclus était modérément prétraités par antirétroviraux.
Les durées médianes de l'exposition préalable aux INTI étaient de 257 semaines pour les patients recevant l'association fosamprénavir / ritonavir deux fois par jour (79 % avaient préalablement reçu >= 3 INTI) et 210 semaines pour les patients recevant l'association lopinavir / ritonavir (64 % avaient préalablement reçu >= 3 INTI).
Les durées médianes d'exposition préalable aux IP étaient de 149 semaines pour les patients recevant l'association fosamprénavir / ritonavir deux fois par jour (49 % avaient préalablement reçu >= 2 IP) et 130 semaines pour les patients recevant l'association lopinavir / ritonavir (40 % avaient préalablement reçu >= 2 IP).
Les valeurs moyennes d'AAUCMB (log10 copies/ml) dans la population en ITT (E) (analyse observée) à 48 semaines sont présentées dans le tableau ci-dessous : Valeurs (log10 copies/ml) de baisse de la charge virale plasmatique (ARN VIH-1) moyenne exprimée par l'aire sous la courbe (AAUCMB) à la semaine 48, par strate de randomisation dans l'étude APV30003, dans la population en ITT (E) (Analyse Observée) Strate de charge virale plasmatique (ARN VIH-1) Analyse observée FPV/RTV deux fois par jour N = 107 Moyenne (n) Analyse observée LPV/RTV deux fois par jour N = 103 Moyenne (n) Analyse observée Différence moyenne (97,5 % IC) FPV/RTV deux fois par jour vs LPV/RTV deux fois par jour 1000 10 000 copies/ml -1,53 (41) -1,43 (43) -0,104 (-0,550 ; 0,342) > 10 000 100 000 copies /ml -1,59 (45) -1,81 (46) 0,216 (-0,213 ; 0,664) > 100 000 copies/ml -1,38 (19) -2,61 (14) 1,232 (0,512 ; 1,952) Population totale -1,53 (105) -1,76 (103) 0,244 (-0,047 ; 0,536) Légende : FPV/RTV : fosamprénavir avec ritonavir, LPV/RTV : Lopinavir / ritonavir Concernant le pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable, les résultats ont montré une tendance en faveur du bras lopinavir / ritonavir : 58 % dans le bras fosamprénavir / ritonavir, deux fois par jour versus 61 % dans le bras lopinavir / ritonavir (ARN VIH-1 plasmatique < 400 copies/ml) ou 46 % versus 50 % (ARN VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml) à la semaine 48 (critère d'évaluation secondaire) dans l'analyse en intention de traiter (RD=F).
Chez les patients avec charge virale élevée à l'inclusion (> 100 000 copies/ml), 7/14 (50 %) des patients dans le groupe lopinavir / ritonavir et 6/19 (32 %) des patients dans le groupe fosamprénavir /ritonavir avaient une charge virale indétectable (seuil à 400 copies/ml).
Le traitement par fosamprénavir / ritonavir (deux prises par jour) et par lopinavir / ritonavir (deux prises par jour) a montré, au cours des 48 semaines de traitement, une amélioration immunologique comparable, mesurée par la variation médiane du taux de CD4 : fosamprénavir / ritonavir (deux fois par jour) = + 81 cellules/mm3 ; lopinavir / ritonavir (deux fois par jour) = + 91 cellules/mm3).
Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de l'association fosamprénavir / ritonavir chez les patients lourdement prétraités.
Enfants de plus de 6 ans et adolescents Le fosamprénavir en comprimé ou suspension buvable potentialisé par le ritonavir et associé avec des INTIs a été évalué chez des enfants et adolescents n'ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase et chez des enfants et adolescents ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase.
Le bénéfice dans cette tranche d'âge a principalement été étudié dans l'étude en cours APV29005, étude en ouvert de 48 semaines évaluant les profils de pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'activité antivirale du fosamprénavir associé au ritonavir, administré en deux fois par jour, chez des patients âgés de 2 à 18 ans, n'ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase ou ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase.
Les résultats à 24 semaines de traitement sont rapportés ci-dessous.
Dans l'étude APV29005 ont été recrutés 25 patients âgés de 6 à 11 ans (dont la majorité recevait un traitement fosamprénavir/ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour ou le schéma posologique de l'adulte en comprimés) et 29 patients âgés de 12 à 18 ans dont la majorité recevaient un traitement selon le schéma posologique de l'adulte).
Globalement, 27 (50 %) n'avaient jamais été traités par un IP, dont 9 n'avaient jamais été traités par des antirétroviraux et 27 (50 %) avaient été prétraités par un IP.
L'exposition préalable aux INTIs était importante, avec une durée médiane de 421 semaines chez les sujets n'ayant jamais été traités par IP et de 389 semaines chez les sujets prétraités par IP.
La durée médiane d'exposition préalable aux IP était de 239 semaines.
Les patients avaient à l'inclusion une médiane de 4,6 log10 copies/ml d'ARN VIH-1 (dont 33 % avaient plus de 100 000 copies/ml à l'inclusion) et un pourcentage médian de CD4+ de 18 % (dont 39 % avaient moins de 15 % de CD4+ à l'inclusion).
Sur les 24 semaines de traitement, 70 % (19/27) des patients n'ayant jamais été traité par un inhibiteur de protéase et 56 % (15/27) des patients prétraités par un inhibiteur de protéase ont atteint et maintenu une charge virale < 400 copies/ml (ITT(E), TLOVR).
Dans la population ITT(E) (analyse observée) à la semaine 24, le pourcentage médian de CD4+ a augmenté de 8 % chez les sujets n'ayant jamais été traités par un IP et de 4 % chez les sujets prétraités par IP.
Ces données ont été confortées par l'étude support APV20003 ; cependant un schéma posologique différent de celui de l'étude APV29005 a été utilisé.