Médicaments à base de Indinavir au Maroc

Indications

CRIXIVAN est indiqué en association avec les antirétroviraux analogues des nucléosides dans le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 4 ans et plus, atteints d'une infection par le VIH-1.
Chez les adolescents et les enfants, le risque accru de lithiases des voies urinaires doit être particulièrement pris en compte par rapport au bénéfice attendu d'un traitement par indinavir (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : AGENT ANTIVIRAL, code ATC J05AE02.
MECANISME D'ACTION : L'indinavir inhibe la protéase recombinante du VIH-1 et du VIH-2 avec une sélectivité approximativement dix fois plus importante pour la protéase du VIH-1 que pour celle du VIH-2.
L'indinavir se fixe de façon réversible au niveau du site actif de la protéase, et inhibe l'enzyme de façon compétitive, empêchant ainsi le clivage du précurseur polyprotéique viral qui a lieu au cours de la maturation des nouvelles particules virales.
Les particules immatures ainsi formées ne sont pas infectieuses et sont incapables d'accomplir de nouveaux cycles infectieux.
L'indinavir n'a pas montré d'activité inhibitrice significative sur les protéases eucaryotes de la rénine humaine, la cathepsine D humaine, l'élastase humaine et le facteur Xa humain.
VIROLOGIE : A des concentrations de 50 à 100 nM, l'indinavir induit une inhibition de 95% (CI95) de la réplication virale (par rapport aux cultures témoin infectées par le virus et non traitées) d'une part dans les cultures de lymphocytes T humains infectées par différentes formes variantes du VIH-1, LAI, MN et RF, d'autre part dans des cultures primaires de monocytes/macrophages humains infectées par un variant de VIH-1, SF 162, à tropisme macrophagique.
Des concentrations d'indinavir de 25 à 100 nM ont entraîné une inhibition de 95% de la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléées de sang périphérique humain stimulées par un facteur mitogène et infectées par différents isolats cliniques primaires de VIH-1, comprenant des isolats résistants à la zidovudine et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI).
Une activité antirétrovirale synergique a été observée lorsque des cultures cellulaires de lymphocytes T-humains infectées par le variant LAI du VIH-1 ont été incubées avec l'indinavir, en association, soit à la zidovudine, soit à la didanosine, soit à un INNTI.
RESISTANCE AU MEDICAMENT : - Une perte de l'effet sur la charge virale a été observée chez certains patients, alors que le nombre de cellules CD4 demeurait souvent supérieur au niveau préthérapeutique.
Cette perte d'efficacité sur la diminution de la charge virale était typiquement associée à une substitution du virus sensible circulant par des virus variants résistants.
La résistance était corrélée à une accumulation de mutations au sein du génome viral entraînant des substitutions d'acide aminé au niveau de la protéase virale.
- Onze sites, au moins, d'acide aminé de la protéase ont été associés à une résistance vis-à-vis de l'indinavir : L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 et L90.
La base de leur contribution à cette résistance est toutefois complexe.
Aucune de ces substitutions n'est nécessaire ni suffisante pour induire une résistance.
Par exemple, en aucun cas, une seule substitution ni l'association de deux substitutions n'ont été capables d'induire une résistance mesurable (supérieure ou égale à 4 fois) à l'indinavir, et le niveau de résistance était dépendant de la façon selon laquelle les substitutions multiples étaient combinées.
Cependant, d'une façon générale, des plus hauts niveaux de résistance correspondent à la co-expression d'un plus grand nombre de substitutions au niveau des onze sites identifiés.
Parmi les patients ayant eu un rebond de la charge virale pendant un traitement avec l'indinavir en monothérapie à la dose de 800 mg toutes les 8 heures, des substitutions au niveau de trois de ces sites seulement ont été observées chez la majorité des patients : V82 (sur A ou F), M46 (sur I ou L) et L10 (sur I ou R).
D'autres substitutions ont été observées moins fréquemment.
Les substitutions d'acides aminés observées paraissent s'accumuler de façon séquentielle et dans un ordre aléatoire, ceci étant probablement le résultat de la poursuite de la réplication virale.
- Il faut souligner que cette diminution de l'efficacité sur la charge virale a été observée plus fréquemment quand le traitement par l'indinavir était initié à des posologies inférieures à la posologie recommandée de 2,4 g/jour per os.
Le traitement par l'indinavir doit donc être initié à la posologie recommandée afin d'accroître l'inhibition de la réplication virale et donc de prévenir l'émergence de virus résistants.
- L'utilisation concomitante d'indinavir avec des analogues nucléosidiques (lorsque les patients n'ont jamais été traités par ce type d'antirétroviral) peut diminuer le risque de développement de la résistance à la fois à l'indinavir et aux analogues nucléosidiques.
Dans un essai comparatif, l'association avec des analogues nucléosidiques (trithérapie avec de la zidovudine plus de la didanosine) a conféré une protection vis-à-vis de la sélection du virus exprimant au moins une substitution d'acide aminé associée à une résistance à la fois à l'indinavir (de 13/24 à 2/20 à la 24ème semaine de traitement) et aux analogues nucléosidiques (de 10/16 à 0/20 à la 24ème semaine de traitement).
RESISTANCE CROISEE : Des isolats de VIH-1 ayant une sensibilité réduite vis-à-vis de l'indinavir expriment des profils et des degrés variables de résistance croisée vis-à-vis de différents IP du VIH, dont le ritonavir et le saquinavir.
Une résistance croisée totale a été observée entre l'indinavir et le ritonavir alors que la résistance croisée avec le saquinavir était variable selon les isolats.
La plupart des substitutions d'acide aminé de la protéase induisant une résistance au ritonavir et au saquinavir, induisent aussi une résistance à l'indinavir.
EFFETS PHARMACODYNAMIQUES : - Adultes : .
Le traitement par l'indinavir en monothérapie ou en association avec d'autres antirétroviraux (c'est-à-dire des analogues nucléosidiques) a montré jusqu'à présent une réduction de la charge virale et une augmentation des lymphocytes CD4 chez les patients ayant un taux de cellules CD4 .
Dans une étude publiée, en ouvert, en crossover, 20 patients infectés par le VIH avec une charge virale indétectable ( .
Une autre étude publiée évaluait l'efficacité et la tolérance d'indinavir/ritonavir 400/100 mg, toutes les 12 heures, chez 40 patients naïfs.
Trente patients ont été traités pendant 48 semaines.
A la 4ème semaine, la Cmin d'indinavir était de 500 ng/ml avec une variabilité importante (intervalle de 5 à 8100 ng/ml).
D'après l'analyse en intention de traiter, 65% des patients avaient un RNA VIH per protocol, 96% des patients avaient un RNA VIH .
Quatre-vingts patients naïfs ont été inclus dans une troisième étude publiée.
Dans cette étude en ouvert, non randomisée, avec un seul bras de traitement, les patients ont été traités avec de la stavudine et de la lamivudine associées à de l'indinavir/ritonavir 400/100 mg, toutes les 12 heures.
Soixante-deux patients ont poursuivi l'étude jusqu'à la 96ème semaine.
Dans les analyses en intention de traiter et en per protocol, la proportion de patients ayant un RNA VIH .
L'indinavir en monothérapie ou en association avec des analogues nucléosidiques (zidovudine/stavudine et lamivudine) a montré qu'il ralentit la progression de la maladie par rapport aux autres antirétroviraux et qu'il produit un effet soutenu sur la charge virale et le nombre de cellules CD4.
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Chez des patients ayant déjà reçu la zidovudine, l'association indinavir, zidovudine et lamivudine comparativement à lamivudine et zidovudine a réduit de 13 à 7% à 48 semaines la probabilité de survenue d'un événement définissant le SIDA ou de décès.
De même, chez des patients n'ayant jamais été traités par un antirétroviral, l'indinavir avec ou sans zidovudine, comparativement à la zidovudine en monothérapie, a réduit la probabilité de survenue d'un événement définissant le SIDA ou de décès à 48 semaines de 15% avec la zidovudine en monothérapie contre environ 6% avec l'indinavir seul ou associé à la zidovudine.
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Les effets sur la charge virale ont été plus prononcés chez les patients traités par l'indinavir en association avec des analogues nucléosidiques, mais la proportion des patients ayant une charge virale sérique en dessous de la limite de détection (500 copies/ml) a varié selon les études, de 40% à plus de 80% à la 24ème semaine.
Cette proportion tend à rester stable sur les périodes prolongées de suivi.
De même, les effets sur le nombre de cellules CD4 tendent à être plus prononcés chez les patients traités par l'indinavir en association avec des analogues nucléosidiques comparativement aux patients traités par l'indinavir en monothérapie.
Tout au long des études, cet effet s'est maintenu même après des périodes prolongées de suivi.
- Enfants et adolescents : Deux essais cliniques portant sur 41 patients de pédiatrie (âgés de 4 à 15 ans) ont été conçus afin de mettre en évidence la sécurité d'emploi, l'activité antirétrovirale et la pharmacocinétique de l'indinavir associé à la stavudine et à la lamivudine.
Dans une étude, à la 24ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ml était de 60% ; l'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 était de 242 cellules/mm3 ; et l'augmentation moyenne en pourcentage du nombre de cellules CD4 était de 4,2%.
A la 60ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ml était de 59%.
Dans une autre étude, à la 16ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ml était de 59% ; l'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 était de 73 cellules/mm3 ; et l'augmentation moyenne en pourcentage du nombre de cellules CD4 était de 1,2%.
A la 24ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ml était de 60%.

Indinavir

Indications

Fonctionnement

AVIRODIN, 400 MG

CRIXIVAN, 400 MG PPrinceps