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Ivacaftor
Indications
KALYDECO est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans et plus, porteurs de la mutation G551D du gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire Code ATC : pas encore attribué Mécanisme d'action L'ivacaftor est un activateur sélectif de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator).In vitro, il améliore le transport des ions chlorures en augmentant l'ouverture et la fermeture du canal CFTR.
Le mécanisme d'action de l'ivacaftor ayant pour effet la prolongation de l'ouverture et de la fermeture de certaines formes mutées du CFTR n'a pas été entièrement élucidé.
Effets pharmacodynamiques Dans les études cliniques (études 1 et 2) conduites chez des patients porteurs de la mutation G551D sur un allèle du gène CFTR, l'ivacaftor a entraîné une diminution rapide (15 jours), importante [la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur entre la valeur à 24 semaines et la valeur initiale était de -48 mmol/l (IC à 95 % : -51, -45) et de -54 mmol/l (IC à 95 % : -62, -47) respectivement] et prolongée (jusqu'à 48 semaines) de la concentration des ions chlorures dans la sueur.
Données d'efficacité et de sécurité cliniques L'efficacité de Kalydeco a été évaluée dans deux études de phase III, multicentriques, randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation G551D sur au moins un allèle du gène CFTR, ayant un VEMS >= 40 % de la valeur théorique et stables cliniquement.
Les patients des deux études ont été randomisés dans les proportions 1/1 pour recevoir 150 mg de Kalydeco ou le placebo toutes les 12 heures avec des repas contenant des graisses pendant 48 semaines, en plus de leur traitement prescrit pour la mucoviscidose (par exemple, tobramycine, dornase alfa).
L'utilisation d'une solution saline hypertonique inhalée n'était pas autorisée.
L'étude 1 a évalué 161 patients âgés de 12 ans et plus ; 122 (75,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle.
La consommation de médicaments en début d'étude était plus fréquente dans le groupe placebo que dans le groupe traité par ivacaftor.
Ces médicaments comprenaient la dornase-alpha (73,1 % contre 65,1 %), le salbutamol (53,8 % contre 42,2 %), la tobramycine (44,9 % contre 33,7 %) et l'association salmétérol/fluticasone (41,0 % contre 27,7 %).
Le VEMS moyen initial était égal à 63,6 % (de 31,6 % à 98,2 %) de la valeur théorique et l'âge moyen était de 26 ans (de 12 à 53 ans).
L'étude 2 a évalué 52 patients âgés de 6 à 11 ans lors de la phase de recrutement; le poids corporel moyen (ET) était de 30,9 (8,63) kg ; 42 (80,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle.
Le VEMS moyen initial était de 84,2 % (de 44,0 % à 133,8 %) de la valeur théorique et l'âge moyen était de 9 ans (de 6 à 12 ans) ; 8 (30,8 %) patients du groupe placebo et 4 (15,4 %) patients du groupe ivacaftor présentaient un VEMS initial inférieur à 70 % de la valeur théorique.
Le critère de jugement principal de l'efficacité dans les deux études était la variation absolue moyenne en pourcentage de la valeur théorique du VEMS après 24 semaines de traitement par rapport à sa valeur initiale.
La différence de variation absolue moyenne (IC à 95 %) en pourcentage de la valeur théorique du VEMS entre sa valeur à la Semaine 24 et sa valeur initiale produite par l'ivacaftor et par le placebo était de 10,6 points (8,6 ; 12,6) dans l'étude 1 et de 12,5 points (6,6 ; 18,3) dans l'étude 2.
La différence de variation relative moyenne (IC à 95 %) en pourcentage de la valeur théorique du VEMS entre sa valeur à la Semaine 24 et sa valeur initiale produite par l'ivacaftor et par le placebo était de 17,1 % (13,9 ; 20,2) dans l'étude 1 et de 15,8 % (8,4 ; 23,2) dans l'étude 2.
La variation moyenne du VEMS (l) entre la Semaine 24 et la valeur initiale était de 0,37 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,01 litre pour le groupe placebo dans l'étude 1, elle était de 0,30 litre pour le groupe ivacaftor et de 0,07 litre pour le groupe placebo dans l'étude 2.
Dans les deux études, l'amélioration du VEMS était obtenue rapidement (Jour 15) et persistait tout au long des 48 semaines.
La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la Semaine 24 et la valeur initiale chez les patients âgés de 12 à 17 ans dans l'étude 1 était de 11,9 % (5,9 ; 17,9).
La différence entre ivacaftor et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la Semaine 24 et la valeur initiale chez les patients dont le VEMS initial était supérieur à 90 % de la valeur théorique dans l'étude 2 était de 6,9 % (-3,8 ; 17,9).
Le tableau 3 présente les résultats des critères de jugement secondaires pertinents d'un point de vue clinique.
Tableau 3.
Effet de l'ivacaftor sur les autres critères de jugement de l'efficacité dans les études 1 et 2 Critère de jugement Etude 1 Etude 2 Différence entre les traitementsa (IC à 95 %) valeur de p Différence entre les traitementsa (IC à 95 %) valeur de p Variation absolue moyenne du score du domaine respiratoire CFQ-Rb (points) par rapport à sa valeur initialec Jusqu'à la Semaine 24 8,1 (4,7 ; 11,4) < 0,0001 6,1 (-1,4 ; 13,5) 0,1092 Jusqu'à la Semaine 48 8,6 (5,3 ; 11,9) < 0,0001 5,1 (-1,6 ; 11,8) 0,1354 Risque relatif d'exacerbation pulmonaire Jusqu'à la Semaine 24 0,40d 0,0016 NA NA Jusqu'à la Semaine 48 0,46d 0,0012 NA NA Variation absolue moyenne du poids corporel (kg) par rapport à sa valeur initiale A la Semaine 24 2,8 (1,8 ; 3,7) < 0,0001 1,9 (0,9 ; 2,9) 0,0004 A la Semaine 48 2,7 (1,3 ; 4,1) 0,0001 2,8 (1,3 ; 4,2) 0,0002 Variation absolue moyenne de l'IMC (kg/m2) par rapport à sa valeur initiale A la Semaine 24 0,94 (0,62 ; 1,26) < 0,0001 0,81 (0,34 ; 1,28) 0,0008 A la Semaine 48 0,93 (0,48 ; 1,38) < 0,0001 1,09 (0,51 ; 1,67) 0,0003 Variation moyenne des scores z par rapport à leur valeur initiale Score z du poids en fonction de l'âge à la Semaine 48 0,33 (0,04 ; 0,62) 0,0260 0.
39 (0,24 ; 0,53) < 0,0001 Score z de l'IMC en fonction de l'âge à la Semaine 48e 0,33 (0,002 ; 0,65) 0,0490 0,45 (0,26 ; 0,65) < 0,0001 IC : intervalle de confiance ; NA : non analysé en raison de la faible incidence des événements.
a Différence entre les traitements = effet de l'ivacaftor - effet du placebo.
b CFQ-R : questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose, mesure de la qualité de vie relative à la santé pour la mucoviscidose.
c Les données des versions du CFQ-R pour adultes/adolescents et du CFQ-R pour enfants de 1213 ans ont été groupées dans l'étude 1 ; les données de l'étude 2 ont été obtenues à partir du CFQ-R pour enfants de 6 à 11 ans.
d Rapport des risques instantanés (hazard ratio) pour le délai d'apparition de la première exacerbation pulmonaire.
e Chez les patients de moins de 20 ans (courbes de croissance des CDC américains).
Etude 3 : étude chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation CFTR-F508del L'étude 3 (partie A) était une étude de phase II de 16 semaines, randomisée dans les proportions de 4/1, conduite en double insu, contrôlée contre placebo, sur des groupes parallèles de l'ivacaftor (150 mg toutes les 12 heures) chez 140 patients atteints de mucoviscidose, âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et ayant un VEMS >= 40 % de la valeur théorique.
La variation absolue moyenne en pourcentage de la valeur théorique du VEMS entre sa valeur à la Semaine 16 et sa valeur initiale (critère de jugement principal de l'efficacité) était de 1,5 point dans le groupe ivacaftor et de -0,2 point dans le groupe placebo.
La différence estimée entre le traitement par l'ivacaftor et le placebo était de 1,7 point (IC à 95 % : -0,6 ; 4,1) ; cette différence n'était pas statistiquement significative (p = 0,15).
Etude 4 : étude d'extension en ouvert L'étude 4 est une étude d'extension en ouvert de longue durée, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du traitement prolongé par l'ivacaftor administré per os (150 mg toutes les 12 heures) chez des patients ayant participé aux études 1 et 2.
Le VEMS, exprimé en pourcentage de la valeur théorique, était compris entre 29,1 % et 126,7 % au début de l'étude 4.
L'utilisation d'une solution saline hypertonique inhalée était autorisée.
Une analyse intermédiaire prédéfinie a été réalisée lorsque tous les patients de l'étude 1 et tous ceux de l'étude 2 ont eu reçu respectivement 48 semaines et 24 semaines de traitement par l'ivacaftor dans l'étude 4.
Chez les patients ayant reçu le placebo dans l'étude 1, 48 semaines de traitement par l'ivacaftor dans l'étude 4 (63 patients) ont entraîné une amélioration de 9,4 points en pourcentage de la variation absolue moyenne du VEMS, exprimé en pourcentage de la valeur théorique, jusqu'à la Semaine 48, comparable à celle observée chez les patients traités par l'ivacaftor dans l'étude 1 contrôlée contre placebo.
Chez les patients ayant reçu l'ivacaftor dans l'étude 1, 48 semaines de traitement par l'ivacaftor dans l'étude 4 (73 patients) ont entraîné une variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique de 9,5 points en pourcentage à la Semaine 96 par rapport à sa valeur initiale dans l'étude 1, comparable à celle observée à la Semaine 48 (10,5 points en pourcentage) dans l'étude 1.
Chez les patients ayant reçu le placebo dans l'étude 2, 24 semaines de traitement par l'ivacaftor dans l'étude 4 (22 patients) ont entraîné une amélioration de 8,1 points en pourcentage de la variation absolue moyenne du VEMS, exprimé en pourcentage de la valeur théorique, jusqu'à la Semaine 24, comparable à celle observée chez les patients traités par l'ivacaftor dans l'étude 2 contrôlée contre placebo.
Chez les patients ayant reçu l'ivacaftor dans l'étude 2, 24 semaines de traitement par l'ivacaftor dans l'étude 4 (26 patients) ont entraîné une variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique de 10,1 points en pourcentage à la Semaine 72 par rapport à sa valeur initiale dans l'étude 2, comparable à celle observée à la Semaine 48 (10,0 points en pourcentage) dans l'étude 2.
Population pédiatrique L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Kalydeco dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de mucoviscidose.
Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
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