Létrozole

Indications

Médicament d'importation parallèle.
Les informations présentées sont celles de la spécialité de référence.
Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée.
Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans.
Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.
Traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle), après rechute ou progression de la maladie chez les femmes antérieurement traitées par antiestrogènes.
L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

Fonctionnement

INHIBITEURS ENZYMATIQUES, Code ATC: L02BG04.
INHIBITEUR NON STEROIDIEN DE L'AROMATASE (INHIBITEUR DE LA SYNTHESE DES ŒSTROGENES); AGENT ANTICANCEREUX.
Effets pharmacodynamiques L'élimination de la stimulation des oestrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence des estrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est instituée.
Chez les femmes ménopausées, les estrogènes proviennent principalement de l'action de l'enzyme aromatase, qui transforme les androgènes (principalement l'androstènedione et la testostérone) sécrétés par la corticosurrénale, en estrone et oestradiol.
La suppression de la biosynthèse des estrogènes dans les tissus périphériques et dans le tissu cancéreux lui-même peut ainsi être obtenue en inhibant spécifiquement l'enzyme aromatase.
Le létrozole est un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase.
Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des oestrogènes au niveau de tous les tissus, où ce complexe est présent.
Chez les femmes ménopausées saines, des doses uniques de 0,1; 0,5 et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et d'oestradiol de respectivement 75 à 78 % et 78 % par rapport aux valeurs initiales.
La suppression maximale est atteinte en 48 à 78 h.
Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg suppriment les concentrations plasmatiques d'oestradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone à hauteur de 75 à 95 % par rapport aux valeurs initiales chez toutes les patientes traitées.
Après administration de doses supérieures ou égales à 0,5 mg, les concentrations d'estrone et de sulfate d'estrone ont été inférieures au seuil de détection, ce qui indique qu'une meilleure suppression des estrogènes est obtenue avec ces doses.
La suppression des estrogènes s'est maintenue pendant toute la durée du traitement chez toutes ces patientes.
L'inhibition par le létrozole de l'action de l'aromatase est hautement spécifique.
Aucune altération de la stéroïdogénèse surrénalienne n'a été observée.
Aucune modification cliniquement pertinente n'a été notée ni au niveau des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH ni au niveau de l'activité de la rénine plasmatique chez les patientes ménopausées ayant reçu une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg.
Le test de stimulation de l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement avec des doses quotidiennes de 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 et 5 mg n'a indiqué aucune baisse de la production d'aldostérone ou de cortisol.
Une supplémentation en glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.
Aucune modification n'a été notée au niveau des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées en bonne santé après administration de doses uniques de 0,1; 0,5 et 2,5 mg de létrozole ni au niveau des concentrations plasmatiques d'androstènedione chez les patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg, ce qui indique que l'inhibition de la synthèse des estrogènes n'entraîne pas d'accumulation des précurseurs androgéniques.
Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de TSH, T4 et capacité de fixation de T3.
Traitement adjuvant Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle a été menée chez plus de 8 000 femmes ménopausées atteintes de cancer du sein opéré, au stade précoce et présentant des récepteurs hormonaux positifs.
Les options thérapeutiques ont été les suivantes: Option 1: A.
tamoxifène pendant 5 ans B.
létrozole pendant 5 ans C.
tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans D.
létrozole pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans Option 2: A.
tamoxifène pendant 5 ans B létrozole pendant 5 ans Les données du tableau 2 sont basés sur les données issues des bras de traitement en monothérapies (groupe A et B) dans chaque option de randomisation et les données issues des bras de traitement séquentiel (groupes C et D) en ne prenant en compte que les événements survenus à partir de la randomisation et au plus tard 30 jours après le changement de traitement.
L'analyse du traitement en monothérapie versus les traitements d'hormonothérapie séquentielle sera menée lorsque le nombre d'évènements nécessaires sera atteint.
Les patientes ont été suivies pendant une durée médiane de 26 mois, 76 % des patientes pendant plus de 2 ans et 16 % (1 252) pendant 5 ans ou plus.
Le critère de jugement primaire de l'essai a été la survie sans récidive (DFS), définie comme la période comprise entre la randomisation et la première récidive loco-régionale ou à distance (métastases) de la maladie primaire, le développement d'un cancer invasif du sein controlatéral, l'apparition d'un second cancer non mammaire ou le décès de quelque origine que ce soit sans évènement cancéreux préalable.
Le létrozole a réduit le risque de récurrence de 19 % par rapport au tamoxifène (risque relatif de 0,81; P = 0,003).
Le taux de survie sans récidive à 5 ans a été de 84,0 % pour le létrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.
L'amélioration de la survie sans récidive avec le létrozole est observée dès 12 mois et se maintient au-delà de 5 ans.
Le létrozole a également réduit de manière significative le risque par rapport au tamoxifène, qu'une chimiothérapie adjuvante ait été administrée au préalable (risque relatif 0,72; P = 0,018) ou non (risque relatif 0,84; p = 0,044).
En ce qui concerne le critère de jugement secondaire, la survie globale, 358 décès ont été rapportés (166 avec le létrozole et 192 avec le tamoxifène).
Aucune différence significative n'a été observée entre les traitements en ce qui concerne la survie globale (risque relatif 0,86; P = 0,15).
La survie sans récidive à distance (métastases à distance), un substitut de la survie globale, a présenté des différences significatives dans la population globale (risque relatif 0,73; P = 0,001) et dans les sous-groupes de stratification prédéfinis.
Le létrozole a réduit de manière significative le risque d'insuffisance circulatoire de 17 % par rapport au tamoxifène (risque relatif 0,83; P = 0,02).
Toutefois, bien qu'en faveur du létrozole, une différence non significative a été obtenue en ce qui concerne le risque d'un cancer du sein controlatéral (risque relatif 0,61; P = 0,09).
Une analyse exploratoire de la survie sans récidive (DFS) en fonction du statut ganglionnaire a montré que le létrozole était significativement supérieur au tamoxifène dans la réduction du risque de récidive chez les patientes souffrant d'un cancer avec envahissement ganglionnaire (RR 0,71; IC 95 % 0,59-0,85; P = 0,0002), tandis qu'aucune différence significative entre les traitements n'a été identifiée chez les patientes souffrant d'une maladie sans envahissement ganglionnaire (RR 0,98; IC 95 % 0,77-1,25; P = 0,89).
Ce faible bénéfice chez les patientes à ganglions négatifs a été confirmé par une analyse exploratoire d'interaction (p = 0,03).
Les patientes ayant reçu le létrozole ont présenté un nombre moins important de tumeurs malignes secondaires par rapport à celles qui ont pris le tamoxifène, (1,9 % versus 2,4 %).
L'incidence du cancer de l'endomètre, en particulier, a été inférieure avec le létrozole par rapport au tamoxifène (0,2 % versus 0,4 %).
Les résultats sont résumés dans les tableaux 2 et 3.
Les analyses résumées dans le tableau 4 excluent les 2 bras des traitements séquentiels de l'option 1 de randomisation, c.
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ne tiennent compte que des bras de traitement en monothérapie.
Tableau 2: Survie sans maladie et survie globale (population en intention de traiter) Létrozole n=4003 Tamoxifene n=4007 Risque relatif (IC 95 %)1 Valeur P2 Survie sans récidive (critère primaire) · évènements (définis selon protocole, 351 total) 351 428 0,81 (0,70; 0,93) 0,0030 Survie sans récidive à distance (métastases) (secondaire) 184 249 0,73 (0,60; 0,88) 0,0012 Survie globale (critère secondaire) · nombre de décès (total) 166 192 0,86 (0,70; 1,06) 0,1546 Survie sans récidive systémique (critère secondaire) 323 383 0,83 (0,72; 0,97) 0,0172 Cancer du sein controlatéral (invasif) (critère secondaire) 19 31 0,61 (0,35; 1,08) 0,0910 1IC = intervalle de confiance, 2Test de logarithmique par rangs, stratifié par option de randomisation et utilisation préalable d'une chimiothérapie adjuvante.
Tableau 3: Survie sans récidive et survie globale en fonction du statut ganglionnaire et d'une chimiothérapie adjuvante (population ITT) Risque relatif (IC 95%)1 Valeur P2 Survie sans récidive: Statut ganglionnaire · Positif 0,71 (0,59; 0,85) 0,0002 · Négatif 0.
98 (0,77, 1,25) 0,8875 Chimiothérapie adjuvante préalable · Oui 0,72 (0,55; 0,95) 0,0178 · Non 0,84 (0,71; 1,00) 0,0435 Survie globale: Statut ganglionnaire · Positif 0,81 (0,63; 1,05) 0,1127 · Négatif 0,88 (0.
59; 1,30) 0,5070 Chimiothérapie adjuvante préalable · Oui 0,76 (0,51; 1,14) 0,1848 · Non 0,90 (0,71; 1,15) 0,3951 Survie sans récidive à distance: Statut ganglionnaire · Positif 0,67 (0,54; 0,84) 0,0005 · Négatif 0,90 (0,60; 1,34) 0,5973 Chimiothérapie adjuvante préalable · Oui 0,69 (0,50; 0,95) 0,0242 · Non 0,75 (0,60; 0,95) 0,0184 1IC = intervalle de confiance 2Taux de signification selon le modèle de Cox Tableau 4 Analyse centrale primaire: critères de jugement de l'efficacité selon les bras de monothérapie des options de randomisation (population ITT) Critère de jugement Option Statistique Letrozole Tamoxifène Survie sans récidive (critère primaire, défini dans le protocole) 1 Evènements / n 100 / 1546 137 / 1548 RR1 (IC 95%), P3 0,73 (0,56; 0,94), 0,0159 2 Evènements / n 177 / 917 202 / 911 RR (IC 95%), P 0,85 (0,69;1,04), 0,1128 globale Evènements / n 277 / 2463 339 / 2459 RR (IC 95%), P 0,80 (0,68; 0,94), 0,0061 Survie sans récidive (tumeurs malignes secondaires exclues) 1 Evènements / n 80 / 1546 110 / 1548 RR (IC 95%), P 0,73 (0,54; 0,97), 0,0285 2 Evènements / n 159 / 917 187 / 911 RR (95% IC), P 0,82 (0,67; 1,02), 0,0753 globale Evènements / n 239 / 2463 297 / 2459 RR (IC 95%), P 0,79 (0,66; 0,93), 0,0063 Survie sans récidive à distance (critère secondaire) 1 Evènements / n 57 / 1546 72 / 1548 RR (IC 95%), P 0,79 (0,56; 1,12), 0,1913 2 Evènements / n 98 / 917 124 / 911 RR (IC 95%), P 0,77 (0,59; 1,00), 0,0532 globale Evènements / n 155 / 2463 196 / 2459 RR (IC 95%), P 0,78 (0,63; 0,96), 0,0195 Survie globale (critère secondaire) 1 Evènements / n 41 / 1546 48 / 1548 RR (IC 95%), P 0,86 (0,56; 1,30), 0,4617 2 Evènements / n 98 / 917 116 / 911 RR (IC 95%), P 0,84 (0,64; 1,10), 0,1907 globale Evènements / n 139 / 2463 164 / 2459 RR (IC 95%), P 0,84 (0,67; 1,06), 0,1340 1RR = risque relatif 2IC = intervalle de confiance 3La valeur P donnée est fondée sur un test logarithmique par rangs, stratifié par chimiothérapie adjuvante pour chaque option de randomisation, et par option de randomisation et chimiothérapie adjuvante pour l'analyse globale.
La durée médiane du traitement (patientes du groupe traité) a été de 25 mois, 73 % des patientes ont été traitées pendant plus de 2 ans, 22 % des patientes pendant plus de 4 ans.
La durée médiane de suivi a été de 30 mois à la fois pour le létrozole et le tamoxifène.
Des évènements indésirables suspectés comme étant reliés au médicament de l'étude, ont été rapportés chez 78 % des patientes traitées par létrozole et chez 73 % de celles traitées par le tamoxifène.
Les évènements indésirables les plus fréquents, observés avec le létrozole ont été les bouffées de chaleur, les sueurs nocturnes, les arthralgies, la prise de poids et les nausées.
Parmi ces évènements, seules les arthralgies ont eu une fréquence significativement supérieure avec le létrozole qu'avec le tamoxifène (20 % contre 13 % pour le tamoxifène).
Le traitement par létrozole a été associé avec un risque plus élevé d'ostéoporose (2,2 % contre 1,2 % avec le tamoxifène).
Dans l'ensemble, indépendamment de la causalité, des évènements cardiovasculaires/cérébrovasculaires, à tout moment après la randomisation, ont été rapportés en proportions équivalentes chez les patientes dans les deux bras de traitement (10,8 % pour le létrozole, 12,2 % pour le tamoxifène).
Parmi ces évènements, les évènements thrombo-emboliques ont été significativement moins fréquents avec le létrozole (1,5 %) qu'avec le tamoxifène (3,2 %) (P < 0,001), alors que l'insuffisance cardiaque a été significativement plus fréquente avec le létrozole (0,9 %) qu'avec le tamoxifène (0,4 %).
Parmi les patientes qui présentaient des valeurs normales du cholestérol sérique total à l'entrée dans l'étude, une augmentation du cholestérol sérique total de plus de 1,5 fois l'ULN a été observée chez 5,4 % des patientes dans le bras létrozole, comparé à 1,1 % dans le bras tamoxifène.
Traitement adjuvant étendu Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, réalisée sur plus de 5 100 patientes ménopausées atteintes d'un cancer primitif du sein avec des récepteurs positifs ou de statut inconnu, les patientes qui ont été en rémission à la fin du traitement adjuvant par tamoxifène (4,5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le bras du létrozole soit dans le bras du placebo.
L'analyse primaire réalisée avec un suivi médian d'environ 28 mois (25 % des patientes étant suivies pendant au moins 38 mois) a montré que le létrozole a réduit le risque de récidive de 42 % par rapport au placebo (risque relatif 0,58; P = 0,00003).
Le bénéfice statistiquement significatif en terme de survie sans récidive en faveur du létrozole a été observé quel que soit le statut ganglionnaire: ganglion négatif: risque relatif 0,48; P = 0,002; ganglion positif: risque relatif 0,61; P = 0,002.
En ce qui concerne le critère de jugement secondaire, la survie globale (SG), un total de 113 décès ont été rapportés (51 létrozole, 62 placebo).
Dans l'ensemble, aucune différence significative n'a été observée entre les traitements en ce qui concerne la survie globale (hazard ratio 0,82; P = 0,29).
Après la levée d'aveugle, les patientes du bras placebo ont pu être traitées par létrozole si elles le souhaitaient.
A la levée de l'aveugle, plus de 60 % des patientes du bras placebo éligibles pour le changement ont décidé de passer au létrozole (c.
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patientes du groupe adjuvant étendu tardivement).
Les patientes qui sont passées du placebo au létrozole avaient terminé leurs 5 ans de traitement par tamoxiféne depuis une durée médiane de 31 mois (14 à 79 mois).
Des analyses actualisées, en intention de traiter, ont été réalisées avec une durée médiane de suivi de 49 mois.
Dans le bras létrozole, au moins 30 % des patientes avaient été suivies pendant 5 ans et 59 % pendant au moins 4 ans.
Dans l'analyse actualisée de la survie sans récidive, le létrozole a réduit de manière significative le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (hazard ratio 0,68; IC 95 % 0,55-0,83; P = 0,0001).
Le létrozole a également réduit de manière significative les risques d'un nouveau cancer invasif contralatéral de 41 % par rapport au placebo (rapport de cotes 0,59; IC 95 % 0,36-0,96; P = 0,03).
Aucune différence significative n'a été observée en ce qui concerne la survie sans récidive à distance ou la survie globale.
Les résultats actualisés (durée médiane de suivi de 40 mois) de la sous-étude sur la densité minérale osseuse (DMO) (226 patientes) ont montré qu'à 2 ans, les patientes ayant reçu le létrozole, ont présenté, par rapport à la valeur initiale, une diminution plus importante de la DMO de la hanche (diminution médiane de 3,8 % par rapport à la diminution médiane de 2,0 % observée dans le groupe du placebo (P = 0,012, ajusté en fonction du traitement de bisphosphonate, P = 0,018).
Les patientes qui ont reçu le létrozole ont montré une diminution supérieure de la DMO du rachis lombaire, bien que la différence n'ait pas été significative.
Une supplémentation concomitante en calcium et en vitamine D était obligatoire dans la sous-étude de la DMO.
Les résultats actualisés (durée médiane de suivi de 50 mois) de la sous-étude sur le profil lipidique (347 patientes) ne montrent aucune différence significative entre les bras létrozole et placebo en ce qui concerne le cholestérol total ou les fractions lipidiques.
Dans l'analyse actualisée de l'étude centrale, 11,1 % des patientes du bras létrozole ont rapportés des évènements cardiovasculaires indésirables pendant le traitement contre 8,6 % dans le bras placebo avant le changement de traitement.
Ces évènements ont notamment comporté un infarctus du myocarde (létrozole 1,3 %, placebo 0,9 %); un angor nécessitant une intervention chirurgicale (létrozole 1,0 %, placebo 0,8 %), l'apparition ou l'aggravation d'un angor (létrozole 1,7 % contre placebo 1,2 %), des évènements thromboemboliques (létrozole 1,0 %, placebo 0,6 %) et des accidents cérébrovasculaires (létrozole 1,7 % contre placebo 1,3 %).
Aucune différence significative n'a été observée sur les scores mentaux et physiques globaux, ce qui suggère que dans l'ensemble, le létrozole n'a pas aggravé la qualité de vie par rapport au placebo.
Des différences en faveur du placebo ont été observées lors de l'évaluation des patientes, notamment en ce qui concerne les mesures de la fonction physique, de la douleur corporelle, de la vitalité et des éléments sexuels et vasomoteurs.
Bien que statistiquement significatives, ces différences n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes.
Traitement de première intention Un essai contrôlé, en double aveugle, a été réalisé afin de comparer le létrozole 2,5 mg au tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez les femmes ménopausées ayant un cancer du sein au stade avancé.
Chez 907 femmes, le létrozole a été supérieur au tamoxifène en en terme de durée de survie sans progression (critère d'évaluation primaire), de réponses objectives globales, de temps jusqu'à l'échec du traitement et de bénéfice clinique.
Les résultats sont exposés dans le tableau 5.
Tableau 5: Résultats du suivi médian de 32 mois Variable Statistique Létrozole n=453 Tamoxifène n=454 Durée de survie sans progression Mudiane (IC 95 % pour la médiane) 9,4 mois (8,9; 11,6 mois) 6,0 mois (5,4; 6,3 mois) Hazard ratio (RR) (IC 95 % pour RR) 0,72 (0,62; 0,83) P <0,0001 Taux de réponses objectives (ORR) (CR + PR) (IC 95 % pour le taux) 145 (32 %) (28, 36 %) 95 (21 %) (17, 25 %) Rapport de cotes (IC 95 % pour le rapport de cotes) 1,78 (1,32; 2,40) P 0,0002 Taux global de bénéfice (CR + PR + NC >24 semaines) 226 (50 %) 173 (38 %) Rapport de cotes (IC 95 % pour le rapport de cotes) 1,62 (1,24; 2,11) P 0,0004 Durée jusqu'à l'échec du traitement Mudiane (IC 95 % pour médiane) 9,1 mois (8,6; 9,7 mois) 5,7 mois (3,7; 6,1 mois) Hazard ratio (IC 95 % pour RR) 0,73 (0,64; 0,84) P <0,0001 La durée de survie sans progression a été significativement plus longue et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole que pour le tamoxifène chez les patientes présentant des tumeurs dont le statut hormonal des récepteurs était inconnu et chez celles porteuses de tumeurs dont les récepteurs étaient positifs.
De même, la durée de survie jusqu'à la progression a été significativement plus longue, et le taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole, qu'un traitement adjuvant anti-oestrogène ait été ou non administré.
La durée de survie jusqu'à la progression a été significativement plus longue pour le létrozole quel que soit le site dominant de la maladie.
La durée de survie médiane jusqu'à la progression a été presque deux fois plus longue pour le létrozole chez les patientes présentant uniquement une maladie des tissus mous (médiane de 12,1 mois pour le létrozole, 6,4 mois pour le tamoxifène) et chez les patientes ayant des métastases viscérales (médiane de 8,3 mois pour le létrozole, 4,6 mois pour le tamoxifène).
Le taux de réponses a été significativement plus élevé pour le létrozole chez les patientes qui présentent uniquement une maladie des tissus mous (50 % contre 34 % respectivement pour le létrozole et le tamoxifène) et pour les patientes avec des métastases viscérales (28 % létrozole versus 17 % tamoxifène).
La conception de l'étude autorisait les patientes à permuter le traitement (cross-over) lors de la progression ou d'arrêter l'étude.
Environ 50 % des patientes sont passées dans le bras de traitement opposé et la permutation a été pratiquement achevée en 36 mois.
La durée médiane jusqu'au cross-over a été de 17 mois (du létrozole au tamoxifène) et de 13 mois (du tamoxifène au létrozole).
Le traitement par létrozole dans le cadre du traitement de première intention du cancer du sein au stade avancé, a résulté en une survie globale médiane de 34 mois par rapport à 30 mois pour le tamoxifène (test logarithmique par rangs P = 0,53, non significatif).
Une survie plus longue a été associée avec le létrozole d'au moins 24 mois.
Le taux de survie à 24 mois a été de 64 % pour le groupe traité par létrozole contre 58 % pour le groupe traité au tamoxifène.
L'absence de bénéfice pour le létrozole en termes de survie globale peut s'expliquer par la conception croisée de l'étude.
La durée totale de l'hormonothérapie (délai avant recours à la chimiothérapie) a été significativement plus longue pour le létrozole (médiane de 16,3 mois, IC 95 % 15 à 18 mois) que pour le tamoxifène (médiane de 9,3 mois, IC 95 % 8 à 12 mois) (logrank P = 0,0047).
Traitement de seconde intention Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés afin de comparer deux doses de létrozole (0,5 mg et 2,5 mg) respectivement, à l'acétate de mégestrol et à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées présentant un cancer du sein au stade avancé antérieurement traitées par anti-oestrogènes.
La durée de survie jusqu'à la progression n'a montré aucune différence significative sur le plan statistique lors de la comparaison de 2,5 mg de létrozole 2,5 mg à l'acétate de mégestrol (P = 0,07).
Des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur du létrozole 2,5 mg par rapport à l'acétate de mégestrol en ce qui concerne le taux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, P = 0,04) et en ce qui concerne la durée avant l'échec du traitement (P = 0,04).
En ce qui concerne la survie globale, aucune différence significative sur le plan statistique n'a été observée entre les deux bras (P = 0,2).
Dans la seconde étude, le taux de réponse n'a pas été significativement différent entre le létrozole 2,5 mg et l'aminoglutéthimide (P = 0,06).
Le létrozole 2,5 mg a été statistiquement supérieur à l'aminoglutéthimide en ce qui concerne la durée de survie jusqu'à la progression (P = 0,008), la durée avant l'échec du traitement (P = 0,003) et la survie globale (P = 0,002).

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