Médicaments à base de Nilotinib au Maroc

Indications

Tasigna est indiqué chez l'adulte dans le traitement : - de la leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie positive en phase chronique nouvellement diagnostiquée, - de la LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique et en phase accélérée, résistants ou intolérants à un traitement antérieur incluant l'imatinib.
Les données d'efficacité chez les patients ayant une LMC en crise blastique ne sont pas disponibles.

Fonctionnement

Groupe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC : L01XE08 Le nilotinib est un inhibiteur puissant de l'activité tyrosine kinase Abl de l'oncoprotéine Bcr-Abl, à la fois dans les lignées cellulaires et dans les cellules leucémiques primaires chromosome Philadelphie positives.
La substance présente une forte affinité pour le site de liaison de l'ATP, ce qui en fait un inhibiteur puissant du Bcr-Abl de type sauvage, également actif contre 32 sur 33 formes mutantes du Brc-Abl résistantes à l'imatinib.
En raison de cette activité biochimique, le nilotinib inhibe de manière sélective la prolifération et induit l'apoptose au niveau des lignées cellulaires et des cellules leucémiques primaires chromosome Philadelphie positives, chez les patients atteints de LMC.
Dans les modèles murins de LMC, en cas d'administration orale, le nilotinib en monothérapie réduit la charge tumorale et prolonge la survie.
Le nilotinib a peu ou pas d'effet contre la majorité des autres protéines kinases examinées (y compris Src), à l'exception des kinases des récepteurs PDGF, Kit et Ephrine qu'il inhibe à des concentrations comprises dans l'intervalle atteint après une administration orale aux doses thérapeutiques recommandées dans le traitement de la LMC (voir tableau 4).
Tableau 4 Profil d'inhibition de l'activité kinase par le nilotinib (phosphorylation CI50 nM) Bcr-Abl PDGFR Kit 20 69 210 Etudes cliniques dans la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée Une étude clinique en ouvert, multicentrique, randomisée de phase III a été menée pour évaluer l'efficacité du nilotinib versus imatinib chez 846 patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée confirmée par analyse cytogénétique.
Le diagnostic datait de moins de 6 mois et les patients n'étaient pas traités au préalable à l'exception des traitements par hydroxyurée et/ou anagrelide.
Selon la randomisation 1 :1 :1 les patients recevaient soit 300 mg de nilotinib deux fois par jour (n=282), soit 400 mg de nilotinib deux fois par jour (n=281) soit 400 mg d'imatinib une fois par jour (n=283).
La randomisation était stratifiée sur le score de Sokal à la date du diagnostic.
Les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées dans les trois groupes de traitement.
L'âge médian était de 47 ans dans les deux bras nilotinib et 46 ans dans le bras imatinib.
Les proportions de patients âgés de 65 ans et plus étaient en de 12,8 % dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 10,0 % dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 12,4 % dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour.
Il y avait légèrement plus d'hommes que de femmes (56,0 %, 62,3 % et 55,8 %, respectivement, dans les bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour et à 400 mg deux fois par jour et dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour).
Plus de 60 % des patients étaient blancs et 25 % des patients étaient asiatiques.
La date de première analyse était prévue quand tous les 846 patients avaient atteint 12 mois de traitement (ou arrêté prématurément).
La date de deuxième analyse était prévue lorsque les 846 patients avaient au minimum 24 mois de traitement (ou arrêté prématurément).
La durée médiane de traitement est légèrement supérieure à 25 mois dans les trois groupes de traitement.
La dose médiane réelle était de 594 mg/jour pour le nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 776 mg/jour pour le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 400 mg /jour pour l'imatinib à 400 mg une fois par jour.
Cette étude est en cours.
Le critère primaire d'efficacité était la réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 mois.
La RMM était définie comme une valeur du ratio de Bcr-Abl/Abl <= 0,1 % mesurée en RQ-PCR selon l'échelle internationale, ce qui correspond à une réduction >= 3 log du transcrit Bcr-Abl par rapport au taux de base standardisé.
Le taux de RMM à 12 mois, était significativement supérieur pour le nilotinib à 300 mg deux fois par jour par rapport à l'imatinib 400 mg une fois par jour (44,3 % versus 22,3 %, p<0,0001).
Le taux de RMM à 12 mois, était également significativement supérieur pour le nilotinib à 400 mg deux fois par jour par comparaison à l'imatinib 400 mg une fois par jour (42,7 % versus 22,3 %, p<0,0001).
Les taux de RMM à 3, 6, 9 et 12 mois étaient de 8,9 %, 33 %, 43,3 % et 44,3 % pour le nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % et 42,7 % pour le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % et 22,3 % pour l'imatinib à 400 mg une fois par jour.
Le taux de RMM à 24 mois a été plus élevé dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour (61,7 % versus 37,5 %) et dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib (59,1 % versus 37,5 %).
Le taux de RMM sur 24 mois (incluant les patients répondeurs ayant obtenu une RMM à 24 mois ou avant) a été significativement plus élevé dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour (71,3 % versus 43,8 %, p < 0,0001) et dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib (66,5 % versus 43,8 %, p < 0,0001).
La probabilité d'atteindre une RMM à différents temps est plus élevée dans les deux bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour et à 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour, (HR=2,42 et test de log-rank stratifié p<0,0001 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l'imatinib à 400 mg une fois par jour, HR=2,19 et test de log-rank stratifié p<0,0001 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l'imatinib à 400 mg une fois par jour).
La proportion de patients ayant atteint un ratio Bcr-Abl< 0,01 % (une réduction de 4 log) et <= 0,0032 % (une réduction de 4,5 log) à 12 mois était plus élevée pour les bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour (respectivement 11,7 % et 4,3 %) et nilotinib à 400 mg deux fois par jour (respectivement 8,5 % et 4,6 %) que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour (respectivement 3,9 % et 0,4 %).
La proportion de patients ayant obtenu ces réponses à 24 mois a été plus élevée dans les deux bras nilotinib (24,5 %/12,4 % et 22,1 %/7,8 % respectivement) que dans le bras imatinib (10,2 %/2,8 %).
La proportion de patients ayant atteint un ratio Bcr-Abl <= 0,01 % (réduction de 4 log) sur 24 mois (incluant les patients répondeurs ayant obtenu une réponse à 24 mois ou avant) a été significativement plus élevée dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour (39,4 % versus 18,4 %, p < 0,0001) et dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib (33,5 % versus 18,4 %, p < 0,0001).
La proportion de patients ayant atteint un ratio Bcr-Abl <= 0,0032 % (réduction de 4,5 log) sur 24 mois (incluant les patients répondeurs ayant obtenu une réponse à 24 mois ou avant) a été significativement plus élevée dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour (24,8 % versus 8,8 %, p < 0,0001) et dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib (18,9 % versus 8,8 %, p = 0,0006).
Quelque soit le score de Sokal, les taux de réponses étaient plus élevés pour les deux bras nilotinib à 300 mg et nilotinib à 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour.
Une RMM a été obtenue à 12 mois et maintenue à 24 mois sans perte de RMM dans l'intervalle chez 42 % (IC à 95 % : 36,0-47,8 %) des patients du bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 39 % (IC à 95 % : 33,4 -45,1 %) des patients du bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 20 % (IC à 95 % : 15,9-25,7 %) des patients du bras imatinib (p < 0,0001).
Chez les patients ayant obtenu une RMM à 12 mois, la RMM était maintenue à 24 mois chez 93 % des patients des bras nilotinib et 92 % des patients du bras imatinib.
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier, les proportions de patients ayant obtenu une RMM maintenue après 24 mois étaient de 95,9 % (IC à 95 % : 92,9-98,9 %) dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 96,5 % (IC à 95 % : 93,8-99,3 %) dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour, 91,7 % (IC à 95 % : 85,5-98,0 %) dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour.
Tableau 5 Taux de réponse moléculaire majeure (RMM) Tasigna (nilotinib) AMN107 300 mg deux fois par jour n=282 (%) Tasigna (nilotinib) AMN107 400 mg deux fois par jour n=281 (%) Glivec (imatinib) STI571 400 mg une fois par jour n=283 (%) RMM à 12 mois Réponse (IC 95%) 44,3 (38,4; 50,3) 42,7 (36,8; 48,7) 22,3 (17,6; 27,6) Absence de réponse 55,7 57,3 77,7 Valeur du p pour taux de réponse selon test de CMH* test (versus imatinib 400 mg une fois par jour) <0,0001 <0,0001 RMM à 24 mois Réponse (IC 95%) 61,7 (55,8 ; 67,4) 59,1 (53,1 ; 64,9) 37,5 (31,8 ; 43,4) Absence de réponse 38,3 40,9 62,5 Valeur du p pour taux de réponse selon test de CMH* (versus imatinib 400 mg une fois par jour) <0,0001 <0,0001 *CMH = Cochran-Mantel-Haenszel La réponse cytogénétique complète (RCyC) était définie comme étant 0 % de métaphase Ph+dans la moelle osseuse évaluée sur un minimum de 20 métaphases.
Le meilleur taux de RCyC à 12 mois (les patients ayant atteint une RCyC à 12 mois ou plus tôt étaient considérés répondeurs) était significativement plus élevé dans les deux bras nilotinib à 300 mg et nilotinib à 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour.
Le taux de RCyC sur 24 mois (incluant les patients répondeurs ayant obtenu une RCyC à 24 mois ou avant) a été statistiquement plus élevé dans les deux bras nilotinib à 300 mg et 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour.
Tableau 6 Meilleur taux de réponse cytogénétique complète (RCyC) Tasigna (nilotinib) 300 mg deux fois par jour n=282 (%) Tasigna (nilotinib) 400 mg deux fois par jour n=281 (%) Glivec (imatinib) 400 mg une fois par jour n=283 (%) Sur 12 mois Réponse (IC 95 %) 80,1 (75,0; 84,6) 77,9 (72,6; 82,6) 65,0 (59,2; 70,6) Absence de réponse 19,9 22,1 35,0 Valeur du p pour taux de réponse selon test de CMH* test (versus imatinib à 400 mg une fois par jour) <0,0001 0,0005 Sur 24 mois Réponse (IC 95 %) 86,9 (82,4; 90,6) 84,7 (79,9; 88,7) 77,0 (71,7; 81,8) Absence de réponse 13,1 15,3 23,0 Valeur du p pour taux de réponse selon test de CMH* (versus imatinib à 400 mg une fois par jour) 0,0018 0,0160 Sur la base des estimations de Kaplan-Meier, les proportions de patients ayant obtenu une RCyC et qui l'ont maintenue sur 24 mois étaient de 99,1 % (IC à 95 % : 97,9-100 %) dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 99,0 % (IC à 95 % : 97,6-100 %) dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour, 97,3 % (IC à 95 % : 95,0-99,7 %) dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour.
La progression vers la phase accélérée ou la crise blastique sous traitement est définie comme le délai entre la date de randomisation et la première progression documentée en phase accélérée ou crise blastique ou bien le décès lié à la LMC.
La progression vers la phase accélérée ou la crise blastique sous traitement a été observée chez 17 patients : 2 patients traités par nilotinib à 300 mg deux fois par jour,3 patients traités par nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 12 patients traités par imatinib à 400 mg une fois par jour.
Les pourcentages estimés de patients n'ayant pas progressé vers la phase accélérée ou la crise blastique à 24 mois ont été respectivement de 99,3 %, 98,1 % et 95,2 %.
En termes de progression vers la phase accélérée et la crise blastique la différence est statistiquement significative, en faveur du nilotinib, entre le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour et le bras imatinib à 400 mg une fois par jour (p=0,0059) et entre le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et le bras imatinib à 400 mg une fois par jour (p=0,0196).
En incluant l'évolution clonale comme critère de progression, 24 patients avaient progressé sous traitement vers la phase accélérée ou la crise blastique à la date d'analyse (2 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 5 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 17 dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour).
Les pourcentages estimés de patients n'ayant pas progressé vers la phase accélérée ou la crise blastique incluant l'évolution clonale à 24 mois ont été respectivement de 99,3 %, 97,3 % et 93,2 %.
Une différence statistiquement significative dans la progression vers la phase accélérée ou la crise blastique incluant l' évolution clonale a été observé entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l'imatinib (p = 0,0003) et entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l'imatinib (p = 0,0089).
Au total, 26 patients sont décédés pendant le traitement ou pendant le suivi après l'arrêt du traitement (9 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 6 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 11 dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour).
Dix-huit de ces 26 décès étaient liés à la LMC (5 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 3 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 10 dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour).
Les pourcentages estimés de patients en vie à 24 mois étaient respectivement de 97,4 %, 97,8 % et 96,3 % (p = 0,6485 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l'imatinib, p = 0,2125 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l'imatinib).
En ne prenant en compte comme événements que les décès liés à la LMC, les taux estimés de survie globale à 24 mois étaient été respectivement de 98,9 %, 98,9 % et 96,7 % (p = 0,1930 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l'imatinib, p = 0,0485 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l'imatinib).
Etudes cliniques dans la LMC en phase chronique et en phase accélérée en cas de résistance ou intolérance à l'imatinib Une étude clinique en ouvert de phase II, multicentrique et non contrôlée, a été menée afin de déterminer l'efficacité de Tasigna chez des patients atteints de LMC et présentant une résistance ou une intolérance à l'imatinib ; les patients en phase chronique et les patients en phase accélérée ont été répartis dans des bras de traitement séparés.
L'étude est toujours en cours.
L'efficacité a été évaluée sur321 patients en PC et 137 patients en PA inclus dans l'étude.
La durée médiane de traitement était de 561 jours pour les patients en PC et de 264 jours pour les patients en PA (voir tableau 7).
Tasigna a été administré en continu (deux fois par jour, 2 heures après un repas et sans prise alimentaire pendant au moins l'heure suivant l'administration), sauf en cas de signes évidents d'une réponse insuffisante ou d'une progression de la maladie.
La dose était de 400 mg deux fois par jour et une augmentation de la posologie à 600 mg deux fois par jour était autorisée.
Tableau 7 Durée de l'exposition à Tasigna Phase chronique n=321 Phase accélérée n=137 Durée médiane de traitement (jours) (25ème-75ème percentiles) 561(196-852) 264(115-595) La résistance à l'imatinib était définie comme étant l'absence d'une réponse hématologique complète (après 3 mois), d'une réponse cytogénétique (après 6 mois) ou d'une réponse cytogénétique majeure (après 12 mois) ou comme étant une progression de la maladie après une réponse cytogénétique ou hématologique antérieure.
Les patients intolérants à l'imatinib étaient définis comme étant les patients ayant interrompu le traitement par l'imatinib en raison d'une toxicité et ne présentant aucune réponse cytogénétique majeure au moment de l'inclusion dans l'étude.
Au total 73 % des patients étaient résistants à l'imatinib, tandis que 27 % étaient intolérants à l'imatinib.
La majorité des patients avaient une longue histoire de LMC, incluant un traitement antérieur intensif par d'autres agents antinéoplasiques, dont l'imatinib, l'hydroxyurée et l'interféron, et certains patients étaient même en échec d'une greffe de moelle osseuse (tableau 8).
La dose maximale antérieure médiane d'imatinib avait été de 600 mg/jour.
La dose maximale antérieure d'imatinib était >= 600 mg/jour chez 74 % de tous les patients, avec 40 % des patients recevant des doses d'imatinib >= 800 mg/jour.
Tableau 8 Caractéristiques de l'histoire de la LMC Phase chronique (n=321) Phase accélérée (n=137)* Délai médian depuis le diagnostic (mois) 58 71 (intervalle) (5-275) (2-298) Imatinib Patients résistants 226(70 %) 109(80 %) Patients intolérants sans RCyM 95 (30 %) 27 (20 %) Durée médiane du traitement par imatinib (jours) 975 857 (25ème-75ème percentiles) (519-1 488) (424-1 497) Traitement antérieur par hydroxyurée 83 % 91 % Traitement antérieur par interféron 58 % 50 % Greffe de moelle osseuse antérieure 7 % 8 % * Information manquante sur le statut de résistance/intolérance à l'imatinib pour un patient.
Chez les patients en PC, le critère d'évaluation primaire était la réponse cytogénétique majeure (RCyM), définie comme étant l'élimination (réponse cytogénétique complète, RCyC) ou la réduction significative à moins de 35 % de métaphases Ph+ (réponse cytogénétique partielle) des cellules hématopoïétiques Ph+.
Chez les patients en PC, la réponse hématologique complète (RHC) était un critère d'évaluation secondaire.
Chez les patients en PA, le critère d'évaluation primaire était la réponse hématologique (RH) globale confirmée, définie comme étant une réponse hématologique complète, l'absence de signes de leucémie ou le retour en phase chronique.
Phase chronique Chez les 321 patients en PC, le taux de RCyM était de 51 %.
Dans la plupart des cas, la RCyM survenait rapidement, dans les 3 mois (médiane : 2,8 mois) suivant le début du traitement par Tasigna et cette réponse se maintenait.
Le délai médian d'obtention de la RCyC était juste au-delà de 3 mois (médiane : 3,4 mois).
Parmi les patients ayant obtenu une RCyM, 77 % (95 % CI: 70 % - 84 %) conservaient cette réponse à 24 mois.
La durée médiane de la RCyM n'a pas été atteinte.
Parmi les patients ayant obtenu une RCyC, 85 % (95 % CI: 78 % - 93 %) conservaient cette réponse à 24 mois.
La durée médiane de la RCyC n'a pas été atteinte.
Les patients ayant une RHC à l'état initial obtenaient plus rapidement une RCyM (1,9 mois versus 2,8 mois).
Parmi les patients en PC ne présentant aucune RHC à l'état initial, 70 % ont obtenu une RHC et le délai médian d'obtention de cette RHC était de 1 mois ; la durée médiane de la RHC était de 32,8 mois.
Le taux estimé de survie globale à 24 mois était de 87 % chez les patients atteints de LMC-PC.
Phase accélérée Chez les 137 patients en AP, le taux de RH globale confirmée était de 50 %.
Dans la plupart des cas, la RH survenait rapidement avec le traitement par Tasigna (médiane : 1 mois), et cette réponse était durable (la durée médiane de RH confirmée était de 24,2 mois).
Parmi les patients ayant obtenu une RH, 53 % (95 % CI: 39 % - 67 %) conservaient cette réponse à 24 mois.
Le taux de RCyM était de 30 % et le délai médian d'obtention de la réponse était de 2,8 mois.
Parmi les patients ayant obtenu une RCyM, 63 % (95 % CI: 45 % - 80 %) conservaient cette réponse à 24 mois.
La durée médiane de RCyM était de 32,7 mois.
Le taux estimé de survie globale à 24 mois était de 70 % chez les patients atteints de LMC-PA.
Le tableau 9 présente les taux de réponse pour les deux bras de traitement.
Tableau 9 Réponse dans la LMC (Meilleur Taux de Réponse) Phase Chronique Phase Accélérée Intolérants Résistants Total Intolérants Résistants Total* (n=95) (n=226) (n=321) (n=27) (n=109) (n=137) Réponse Hématologique (%) Globale (IC à 95 %) - - - 48 (29-68) 51 (42-61) 50 (42-59) Complète 87 (74-94) 65 (56-72) 701 (63-76) 37 28 30 ASL - - - 7 10 9 Retour en PC - - 4 13 11 Réponse Cytogénétique (%) Majeure (IC à 95 %) 57 (46-67) 49 (42-56) 51(46-57) 33 (17-54) 29 (21-39) 30 (22-38) Complète 41 35 37 22 19 20 Partielle 16 14 15 11 10 10 ASL = absence de signe de leucémie/réponse médullaire 1 114 patients en PC présentaient une RHC à l'état initial et n'étaient donc pas évaluables concernant la réponse hématologique complète.
* Information manquante sur le statut de résistance/intolérance à l'imatinib pour un patient.
Les données d'efficacité chez les patients présentant une LMC en crise blastique ne sont pas encore disponibles.
On a également inclus des bras de traitement séparés dans l'étude de phase II, afin d'évaluer Tasigna dans un groupe de patients en PC et en PA ayant reçu un traitement antérieur intensif par diverses thérapies, incluant un inhibiteur de la tyrosine kinase associé à l'imatinib.
L'étude est toujours en cours.
Parmi ces patients, 30 sur 36 (83 %) étaient résistants mais non intolérants au traitement.
Chez les 22 patients en PC évalués concernant l'efficacité, Tasigna a induit un taux de RCyM de 32 % et un taux de RHC de 50 %.
Chez les 11 patients en PA évalués concernant l'efficacité, le traitement a induit un taux de RH globale de 36 %.
Après l'échec du traitement par imatinib, on a observé 24 mutations Bcr-Abl différentes chez 42 % des patients en phase chronique et chez 54 % des patients en phase accélérée, évalués concernant les mutations.
Tasigna s'est révélé efficace chez les patients porteurs de diverses mutations du Bcr-Abl associées à une résistance à l'imatinib, excepté pour la T315I.
Population pédiatrique L'Agence européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tasigna dans la population pédiatrique (de la naissance jusqu'à 18 ans) dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).