Médicaments à base de Pemetrexed au Maroc

Indications

Mésothéliome pleural malin ALIMTA, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints de mésothéliome pleural malin non résécable et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.
Cancer bronchique non à petites cellules ALIMTA, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
ALIMTA est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance du cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite d'une chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie n'a pas progressé (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
ALIMTA est indiqué en monothérapie dans le traitement en seconde ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Fonctionnement

Classe pharmaco-thérapeutique : Analogues de l'acide folique, code ATC : L01BA04.
ALIMTA est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.
Des études in vitro ont montré que le pemetrexed se comporte comme un anti-folate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques.
Le pemetrexed est transporté dans les cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires transporteuses de folates.
Une fois dans la cellule, le pemetrexed est rapidement et efficacement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase.
Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT.
La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux.
Les métabolites polyglutamatés ont une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellules tumorales.
L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ALIMTA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications autorisées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Efficacité clinique : Mésothéliome : L'étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS comparant ALIMTA plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure a montré que les patients traités par ALIMTA et cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en terme de survie globale médiane de 2,8 mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul.
Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B12 a été introduite dans le traitement des patients afin d'en réduire la toxicité.
L'analyse principale de cette étude a été effectuée sur la population de tous les patients randomisés dans un des bras ayant reçu le traitement correspondant (patients randomisés et traités).
Une analyse de sous-groupe a été effectuée chez les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 pendant toute la durée de leur traitement (patients totalement supplémentés).
Les résultats d'efficacité de ces analyses sont résumés dans le tableau suivant : Résultats d'efficacité d'ALIMTA+cisplatine versus cisplatine dans le mésothéliome pleural malin Patients randomisés et traités Patients totalement supplémentés Paramètre d'efficacité ALIMTA/ cisplatine (N = 226) Cisplatine (N = 222) ALIMTA/ cisplatine (N = 168) Cisplatine (N = 163) Survie globale médiane (mois) (IC 95 %) 12,1 (10,0 - 14,4) 9,3 (7,8 - 10,7) 13,3 (11,4 - 14,9) 10,0 (8,4 - 11,9) Test du log-rank (p*) 0,020 0,051 Temps médian jusqu'à progression tumorale (mois) (IC 95 %) 5,7 (4,9 - 6,5) 3,9 (2,8 - 4,4) 6,1 (5,3 - 7,0) 3,9 (2,8 - 4,5) Test du log-rank (p*) 0,001 0,008 Temps jusqu'à échec du traitement (mois) (IC 95 %) 4,5 (3,9 - 4,9) 2,7 (2,1 - 2,9) 4,7 (4,3 - 5,6) 2,7 (2,2 - 3,1) Test du log-rank (p*) 0,001 0,001 Taux de réponse globale** (IC 95 %) 41,3 % (34,8 - 48,1) 16,7 % (12,0 - 22,2) 45,5 % (37,8 - 53,4) 19,6 % (13,8 - 26,6) Test exact de Fisher (p*) < 0,001 < 0,001 Abréviation : IC = intervalle de confiance * p s'applique à la comparaison entre les bras ** Dans le bras ALIMTA/cisplatine : patients randomisés et traités (N = 225) et patients supplémentés totalement (N = 167) Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras ALIMTA/cisplatine (212 patients) comparé au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l'échelle des symptômes du cancer du poumon « Lung Cancer Symptom Scale ».
Des différences statistiquement significatives dans le bilan de la fonction pulmonaire ont été également observées.
La différence entre les deux bras a été démontrée par l'amélioration de la fonction pulmonaire dans le bras ALIMTA/cisplatine et la détérioration de celle-ci au cours du temps dans le bras contrôle.
Les données chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par ALIMTA seul sont limitées.
ALIMTA a été étudié à la dose de 500 mg/m² en monothérapie chez 64 patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant jamais reçu de chimiothérapie.
Le taux de réponse globale était de 14,1 %.
CBNPC, traitement en seconde ligne : Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant ALIMTA versus docetaxel chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), localement avancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survie globale médiane de 8,3 mois pour les patients traités par ALIMTA (population en Intention de Traiter n = 283) et de 7,9 mois pour les patients traités par docetaxel (population en Intention de Traiter n = 288).
La chimiothérapie antérieure n'incluait pas ALIMTA.
Une analyse de l'impact de l'histologie du CBNPC sur l'effet du traitement en termes de survie globale a été réalisée.
Les résultats étaient en faveur d'ALIMTA comparé au docétaxel dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde (n = 399, 9.
3 versus 8,0 mois, risque relatif ajusté = 0,78; 95% IC = 0,61-1,00, p = 0,047) et en faveur du docétaxel dès lors que l'histologie était de type carcinome à cellules épidermoïdes (n = 172, 6,2 versus 7,4 mois, risque relatif ajusté = 1,56; 95% IC = 1,08-2,26, p = 0,018).
Aucune différence cliniquement significative n'était observée entre les sous-groupes histologiques concernant le profil de tolérance d'ALIMTA.
Des données cliniques limitées d'une étude à part, de phase 3, contrôlée, suggèrent que les données d'efficacité (survie globale, survie sans progression) de pemetrexed sont similaires entre les patients précédemment prétraités par docetaxel (n = 41) et les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur par docetaxel (n = 540).
Résultats d'efficacité d'ALIMTA versus docetaxel dans le CBNPC - Population en Intention de Traiter ALIMTA Docetaxel Survie (mois) (n = 283) (n = 288) Médiane (mois) 8,3 7,9 IC 95 % pour la médiane (7,0 - 9,4) (6,3 - 9,2) Risque relatif 0,99 IC 95 % pour le risque relatif (0,82 - 1,20) Test de Non-inferiorité (risque relatif) valeur du p 0,226 Survie sans Progression (mois) (n = 283) (n = 288) Médiane 2,9 2,9 Risque relatif (IC 95 %) 0,97 (0,82 - 1,16) Temps jusqu'à échec du traitement (mois) (n = 283) (n = 288) Médian 2,3 2,1 Risque relatif (95 % CI) 0,84 (0,71 - 0,997) Réponse (n : qualifié pour la réponse) (n = 264) (n = 274) Taux de réponse (%) (IC 95 %) 9,1 (5,9 - 13,2) 8,8 (5,7 - 12,8) Maladie stable (%) 45,8 46,4 Abréviations : IC = intervalle de confiance ; n = population totale.
CBNPC, traitement en première ligne : Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant ALIMTA plus cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine chez les patients chimio naïfs atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV) a montré qu'ALIMTA plus cisplatine (population en Intention de Traiter (ITT) n = 862) avait atteint son objectif principal et montrait une efficacité clinique similaire à la gemcitabine plus cisplatine (population en ITT n = 863) en survie globale (risque relatif ajusté 0,94 ; 95 % IC = 0,84 - 1,05).
Tous les patients inclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1.
L'analyse primaire d'efficacité était basée sur la population en ITT.
Les analyses de sensibilité des principaux critères d'efficacité ont été également évaluées sur la population Qualifiée au Protocole (QP).
Les analyses d'efficacité utilisant la population QP sont en accord avec celles utilisant la population en ITT et soutiennent la non-infériorité d'Alimta-cisplatine versus gemcitabine-cisplatine.
La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale étaient similaires entre les bras de traitement : la médiane de la SSP était de 4,8 mois pour ALIMTA plus cisplatine versus 5,1 mois pour gemcitabine plus cisplatine (risque relatif ajusté 1,04 ; 95 % IC = 0,94 - 1,15), et le taux de réponse globale était de 30,6 % (95 % IC = 27,3 - 33,9) pour ALIMTA plus cisplatine versus 28,2 % (95 % IC = 25,0 - 31,4) pour gemcitabine plus ciplatine.
Les données sur la SSP étaient partiellement confirmées par une revue indépendante (400/1 725 patients étaient sélectionnés au hasard pour cette revue).
L'analyse de l'impact de l'histologie du CBNPC sur la survie globale a démontré des différences cliniquement pertinentes en terme de survie en fonction de l'histologie, voir tableau ci-dessous.
Résultats d'efficacité d'ALIMTA+cisplatine versus gemcitabine + cisplatine en première ligne de traitement du cancer bronchique non à petite cellule - population en ITT et sous-groupes histologiques.
Population en ITT et sous-groupes histologiques Médiane de survie globale en mois (95 % IC) Risque relatif ajusté (95 % IC) Supériorité valeur p ALIMTA + cisplatine Gemcitabine + cisplatine Population en ITT (N = 1 725) 10,3 (9,8 - 11,2) N = 862 10,3 (9,6 - 10,9) N = 863 0,94a (0,84 - 1,05) 0,259 Adenocarcinome (N = 847) 12,6 (10,7 - 13,6) N = 436 10,9 (10,2 - 11,9) N = 411 0,84 (0,71 - 0,99) 0,033 Grandes cellules (N = 153) 10,4 (8,6 - 14,1) N = 76 6,7 (5,5 - 9,0) N = 77 0,67 (0,48 - 0,96) 0,027 Autre (N = 252) 8,6 (6,8 - 10,2) N = 106 9,2 (8,1 - 10,6) N = 146 1,08 (0,81 - 1,45) 0,586 Cellules squameuses (N = 473) 9,4 (8,4 - 10,2) N = 244 10,8 (9,5 - 12,1) N = 229 1,23 (1,00 - 1,51) 0,050 Abréviations : IC : intervalle de confiance ; ITT : Population en Intention de Traiter ; N = taille population totale.
a statistiquement significatif pour la non infériorité, un intervalle de confiance entier pour le risque relatif bien en-dessous de 1,17645 fois la marge de non-infériorité (p < 0,001).
Aucune différence cliniquement significative n'était observée entre les sous-groupes histologiques concernant le profil de tolérance d'ALIMTA plus cisplatine.
Les patients traités avec ALIMTA et cisplatine nécessitaient moins de transfusions (16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), de transfusions de globules rouges (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) et de transfusions de plaquettes (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002).
Les patients nécessitaient également une administration moindre d'érythropoïetine/darbopoïetine (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004), et de préparations à base de fer (4,3 % versus 7,0 %, p = 0,021).
CBNPC, traitement de maintenance : JMEN Une étude clinique de phase 3 (JMEN) multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l'efficacité et la tolérance du traitement de maintenance par ALIMTA plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 441) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 222) chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dont la maladie n'a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet contenant du cisplatine ou du carboplatine en association avec la gemcitabine, le paclitaxel, ou le docétaxel.
Le doublet en traitement de première ligne contenant ALIMTA n'était pas inclus.
Tous les patients inclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1.
Les patients ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à progression de la maladie.
L'efficacité et la tolérance ont été évaluées dès randomisation après avoir complété le traitement en première ligne (induction).
La médiane du nombre de cycles reçus par les patients a été de 5 cycles dans le bras ALIMTA et de 3,5 dans le bras placebo.
Un total de 213 patients (48,3 %) a complété >= 6 cycles de traitement et un total de 103 patients (23,4 %) a complété >= 10 cycles de traitement avec ALIMTA.
L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative en SSP dans le bras ALIMTA par rapport au bras placebo (n = 581, population revue indépendamment ; médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) (risque relatif = 0,60, 95 % IC : 0,49 - 0,73, p < 0,00001).
La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions de l'évaluation faite par l'investigateur concernant la SSP.
La survie globale médiane pour la population globale (n = 663) était de 13,4 mois pour le bras ALIMTA et 10,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,79 (95 % IC = 0,65 - 0,95 ; p = 0,01192).
En accord avec les autres études cliniques avec ALIMTA, une différence en termes d'efficacité en fonction de l'histologie du CBNPC a été observée dans l'étude JMEN.
Pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (n = 430, population revue indépendamment) la SSP médiane était de 4,4 mois pour le bras ALIMTA et de 1,8 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,47 (95 % IC = 0,37 - 0,60, p = 0,00001).
La survie globale médiane pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (n = 481) était de 15,5 mois pour le bras ALIMTA et 10,3 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,70 (95 % IC = 0,56-0,88, p = 0,002).
En incluant la phase d'induction, la survie globale médiane chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde était de 18,6 mois pour le bras ALIMTA et 13,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,71 (95 % IC = 0,56-0,88, p = 0,002).
Les résultats sur la SSP et la survie globale chez les patients avec une histologie de type épidermoïde n'ont suggéré aucun avantage pour ALIMTA par rapport au placebo.
Il n'y a pas eu de différences cliniquement pertinentes observées concernant le profil de tolérance d'ALIMTA au sein des sous-groupes histologiques.
PARAMOUNT Une étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l'efficacité et la tolérance d'ALIMTA poursuivi en traitement de maintenance plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 359) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 180) chez des patients atteints de CBNPC localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde et dont la maladie n'a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet ALIMTA associé au cisplatine.
Parmi les 939 patients traités par ALIMTA plus cisplatine en induction, 539 patients ont été randomisés pour un traitement de maintenance par pemetrexed ou par placebo.
Parmi les patients randomisés, 44,9 % avaient une réponse complète ou partielle et 51,9 % avaient une maladie stable suite au traitement ALIMTA plus cisplatine en induction.
Les patients randomisés pour le traitement de maintenance devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1.
La durée médiane entre le début du traitement ALIMTA plus cisplatine en induction et le début du traitement de maintenance était de 2,96 mois pour les deux bras de traitement (bras pemetrexed et bras placebo).
Les patients randomisés ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à progression de la maladie.
L'efficacité et la tolérance ont été évaluées à partir de la randomisation après avoir complété le traitement en première ligne (induction).
Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement de maintenance avec ALIMTA et 4 cycles de placebo.
Un total de 109 patients (30,4 %) ont reçu au moins 6 cycles d'ALIMTA en traitement de maintenance, ce qui représente un total d'au moins 10 cycles d'ALIMTA.
L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la Survie Sans Progression (SSP) dans le bras ALIMTA par rapport au bras placebo (n = 472, revue indépendante de la population ; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (risque relatif = 0,64, IC à 95 % : 0,51 - 0,81, p = 0,0002).
La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions de l'évaluation faite par l'investigateur concernant la SSP.
Pour les patients randomisés, la SSP médiane évaluée par l'investigateur, mesurée depuis le début du traitement par ALIMTA plus cisplatine en induction, était de 6,9 mois pour le bras ALIMTA et 5,59 mois pour le bras placebo (risque relatif = 0,59, IC à 95 % : 0,47 - 0,74).
Une analyse préliminaire de survie a montré que la survie médiane dans le bras ALIMTA poursuivi après un traitement d'induction par ALIMTA/cisplatine (4 cycles) était de 13,9 mois contre 11,1 mois dans le bras placebo, (risque relatif = 0,78, IC à 95 % = 0,61-0,98, p = 0,034).
Au moment de cette analyse préliminaire de survie, 48 % des patients étaient en vie dans le bras ALIMTA contre 38 % dans le bras placebo, pour une durée médiane de suivi de 11,04 mois.
Les profils de tolérance d'ALIMTA en maintenance dans les 2 études JMEN et PARAMOUNT étaient similaires.

Pemetrexed

Indications

Fonctionnement

PEMETREXED FRESENUS KABI, 100 MG

PEMETREXED ZENITH, 100 MG

ALIMTA, 100 MG PPrinceps

PEMETREXED FRESENUS KABI, 500 MG

PEMETREXED ZENITH, 500 MG

ALIMTA, 500 MG PPrinceps