Médicaments à base de Pertuzumab au Maroc

Indications

Perjeta est indiqué en association au trastuzumab et au docétaxel, dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif, n'ayant pas reçu au préalable de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : L01XC13 Mécanisme d'action Perjeta est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui cible spécifiquement le domaine de dimérisation extracellulaire (sous-domaine II) de la protéine récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) et ainsi, bloque l'hétérodimérisation ligand-dépendante de HER2 avec d'autres récepteurs de la famille des HER, dont EGFR, HER3 et HER4.
En conséquence, Perjeta inhibe l'activation des voies de signalisation intracellulaire ligand-dépendantes par deux voies majeures d'activation, la voie MAP (mitogen-activated protein) kinase et la voie PI3K (phosphoinositide 3-kinase).
L'inhibition de ces voies d'activation conduit respectivement à un arrêt de la prolifération cellulaire et à une apoptose.
De plus, Perjeta est un médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).
Alors que Perjeta administré seul a inhibé la prolifération des cellules tumorales humaines, l'association de Perjeta et du trastuzumab a renforcé significativement l'activité antitumorale dans des modèles de xénogreffe surexprimant HER2.
Efficacité et tolérance cliniques L'efficacité de Perjeta dans le cancer du sein HER2 positif est soutenue par une étude clinique comparative de phase III, randomisée, dans le cancer du sein métastatique et par deux études de phase II (une étude à un seul bras dans le cancer du sein métastatique et une étude comparative randomisée en situation néoadjuvante).
Cancer du sein métastatique Perjeta en association avec le trastuzumab et le docétaxel CLEOPATRA est une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 808 patients atteints d'un cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif.
Les patients présentant des facteurs de risque cardiaque importants sur le plan clinique n'ont pas été inclus (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
En raison de l'exclusion des patients présentant des métastases cérébrales, aucune donnée n'est disponible concernant l'activité de Perjeta sur les métastases cérébrales.
Les données disponibles chez les patients présentant une maladie localement récidivante non résécable sont très limitées.
Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1 : 1 pour recevoir placebo + trastuzumab + docétaxel ou Perjeta + trastuzumab + docétaxel.
Perjeta et le trastuzumab ont été administrés aux doses standards toutes les trois semaines.
Les patients ont été traités avec Perjeta et le trastuzumab jusqu'à progression de la maladie, retrait de leur consentement ou survenue d'une toxicité inacceptable.
Le docétaxel a été administré à une dose initiale de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines pendant au moins 6 cycles.
La dose de docétaxel pouvait être augmentée à 100 mg/m2 au choix de l'investigateur, si la dose initiale était bien tolérée.
Le critère d'évaluation principal de l'étude clinique était la survie sans progression (progression-free survival, PFS) évaluée par un comité de revue indépendant (CRI) et définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de progression de la maladie ou de décès (de toute cause), si le décès était survenu dans les 18 semaines suivant la dernière évaluation tumorale.
Environ la moitié des patients dans chaque groupe de traitement avait des récepteurs hormonaux positifs (définis comme des récepteurs à l'oestrogène positifs et/ou des récepteurs à la progestérone positifs) et environ la moitié des patients dans chaque groupe de traitement avait reçu un précédent traitement adjuvant ou néoadjuvant.
La plupart de ces patients avait précédemment reçu des anthracyclines et 11 % de tous les patients avaient précédemment reçu du trastuzumab.
43 % des patients, au total, dans les deux groupes de traitement avaient précédemment reçu une radiothérapie.
La FEVG médiane des patients à l'état initial était de 65,0 % (intervalle de 50 % - 88 %) dans les deux groupes.
Les résultats d'efficacité de l'étude clinique CLEOPATRA sont résumés dans le tableau 2.
Une amélioration statistiquement significative de la PFS évaluée par le CRI a été démontrée dans le groupe traité avec Perjeta comparé au groupe sous placebo.
Les résultats de la PFS évaluée par l'investigateur étaient similaires à ceux observés pour la PFS évaluée par le CRI.
Tableau 2 Résumé de l'efficacité de l'étude clinique CLEOPATRA Paramètre Placebo + trastuzumab + docétaxel n = 406 Perjeta + trastuzumab + docétaxel n = 402 HR (IC 95 %) Valeur de p Survie sans progression (évaluation indépendante) -critère principal N patients avec événement Médiane en mois 242 (59 %) 12,4 191 (47,5 %) 18,5 0,62 [0,51 ; 0,75] < 0,0001 Survie globale N patients avec événement* Médiane en mois 154 (37,9 %) 37,6 113 (28,1 %) Non atteinte 0,66 [0,52 ; 0,84] 0,0008* Taux de réponse objective (ORR)^ N patients avec maladie mesurable Répondeurs** IC 95 % pour l'ORR Réponse Complète (RC) Réponse Partielle (RP) Maladie Stable (MS) Maladie en progression (MP) 336 233 (69,3 %) [64,1 ; 74,2] 14 (4,2 %) 219 (65,2 %) 70 (20,8 %) 28 (8,3 %) 343 275 (80,2 %) [75,6 ; 84,3] 19 (5,5 %) 256 (74,6 %) 50 (14,6 %) 13 (3,8 %) Différence en ORR : 10,8 % [4,2 ; 17,5]% 0,0011 Durée de la réponse ^ N = Médiane en semaines IC 95 % pour la médiane 233 54,1 [46 ; 54] 275 87,6 [71 ; 106] * la valeur de p a croisé le seuil d'arrêt selon O'Brien Fleming de la fonction de dépense alpha de Lan DeMets lors de l'analyse intermédiaire de la survie globale (p <= 0,0138).
En conséquence, le résultat a été statistiquement significatif.
** Patients avec la meilleure réponse globale d'une RC ou d'une RP confirmée selon les critères RECIST.
Evalué chez les patients avec la meilleure réponse globale d'une RC ou d'une RP.
^ Le taux de réponse objective et la durée de réponse sont basés sur des évaluations tumorales réalisées par le CRI.
Des résultats cohérents ont été observés dans les sous-groupes de patients prédéfinis, dont les sous-groupes basés sur les facteurs de stratification selon la région géographique et un traitement adjuvant/néoadjuvant antérieur ou un cancer du sein métastatique de novo .
Une analyse exploratoire post hoc a montré que pour les patients ayant reçu précédemment du trastuzumab (n = 88), le hazard ratio pour la PFS évaluée par le CRI était de 0,62 (IC 95 % [0,35 - 1,07]), comparé à 0,60 (IC 95 % [0,43 - 0,83]) pour les patients ayant reçu un traitement antérieur n'incluant pas de trastuzumab (n = 288).
Lors d'une analyse de la survie globale réalisée un an après l'analyse primaire d'efficacité, 267 patients étaient décédés avec plus de décès survenus dans le groupe sous placebo comparé au groupe traité avec Perjeta.
Il a été montré un bénéfice de survie globale statistiquement significatif en faveur du groupe traité avec Perjeta.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les deux groupes de traitement concernant la Qualité de Vie Relative à la Santé évaluée par les scores FACT-B TOI-PFB.
Données cliniques additionnelles BO17929 - étude clinique à un seul bras dans le cancer du sein métastatique BO17929 était une étude clinique de phase II, non randomisée, chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique ayant progressé durant un traitement avec le trastuzumab.
Le traitement avec Perjeta et le trastuzumab a abouti à un taux de réponse de 24,2 %, auquel s'ajoutent 25,8 % de patients présentant une stabilisation de la maladie pendant au moins 6 mois, montrant que Perjeta est actif après progression sous trastuzumab.
WO20697 - étude clinique comparative randomisée en situation néoadjuvante NeoSphere (WO20697) est une étude clinique de phase II avec Perjeta, internationale, multicentrique, menée chez 417 patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif nouvellement diagnostiqué, localement avancé, inflammatoire et n'ayant pas reçu de précédent traitement avec le trastuzumab.
Avant la chirurgie, les patients ont été randomisés dans l'un des quatre groupes de traitement décrits dans le tableau 3.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de réponse pathologique complète (pathological complete response - pCR) après le traitement néoadjuvant.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3 Etude clinique WO20697 : résumé des données d'efficacité - Taux de pCR (population en intention de traiter) Groupe A trastuzumab + docétaxel1 (N = 107) Groupe B Perjeta + trastuzumab + docétaxel1 (N = 107) Groupe C Perjeta + trastuzumab1 (N = 107) Groupe D Perjeta + docétaxel1 (N = 96) Taux de pCR2 IC 95 % pour les taux de pCR3 Différence de taux de pCR4 IC 95 % pour la différence de taux de pCR5 Valeur de p (Corr.
de Simes pour le test CMH)6 31 (29,0 %) [20,6 ; 38,5] 49 (45,8 %) [36,1 ; 55,7] + 16,8 % [3,5 ; 30,1] 0,0141 18 (16,8 %) [10,3 ; 25,3] - 12,2 % [- 23,8 ; - 0,5] 0,0198 23 (24,0 %) [15,8 ; 33,7] - 21,8 % [- 35,1 ; - 8,5] 0,0030 1 Perjeta et/ou le trastuzumab ont été administrés aux doses standards toutes les trois semaines pendant 4 cycles.
Le docétaxel à 75 mg/m2 était augmenté, si toléré, à 100 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
2 pCR définie comme l'élimination de toute maladie invasive du sein.
3 IC 95 % pour un échantillon binomial en utilisant la méthode Pearson-Clopper.
4 Les groupes de traitement B et C sont comparés au groupe A alors que le groupe D est comparé au groupe B.
5 IC 95 % approximatif pour la différence entre les deux taux de réponse en utilisant la méthode Hauck-Anderson.
6 Valeur de p selon le test Cochran-Mantel-Haenszel, avec un ajustement de la multiplicité de Simes.
Immunogénicité Les patients de l'étude clinique pivotale CLEOPATRA ont été testés à différents temps afin de rechercher des anticorps anti-médicament dirigés contre Perjeta.
Environ 2,8 % (11/386 patients) des patients traités avec Perjeta et 6,2 % (23/372 patients) des patients sous placebo étaient positifs pour les anticorps anti-médicament.
Sur ces 34 patients, aucun n'a présenté de réaction liée à la perfusion ou de réaction d'hypersensibilité (anaphylactique) sévère (de grade 4 selon la classification NCI-CTCAE) qui ait été clairement liée aux anticorps anti-médicament.
Cependant, des réactions d'hypersensibilité de grade 3 associées à des anticorps anti-médicament détectables sont survenues chez 2 des 366 patients traités avec Perjeta (0,5 %) au cours des études cliniques de phase I et de phase II.
Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour évaluer les effets des anticorps antimédicament sur l'efficacité de Perjeta en association au trastuzumab et au docétaxel.
Population pédiatrique L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Perjeta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).