Médicaments à base de Posaconazole au Maroc

Indications

- Noxafil est indiqué dans le traitement des infections fongiques suivantes chez l'adulte (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques) : .
Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments ; .
Fusariose chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B ou chez les patients intolérants à l'amphotéricine B ; .
Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l'itraconazole ou chez les patients intolérants à l'itraconazole ; .
Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B, à l'itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments ; .
Candidose oropharyngée : en traitement de première intention chez les patients avec une pathologie sévère ou chez les patients immunodéprimés chez qui une réponse faible à un traitement local est attendue.
- Le caractère réfractaire est défini par la progression de l'infection ou l'absence d'amélioration après un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.
- Noxafil est également indiqué en prophylaxie des infections fongiques invasives chez les patients suivants : .
Patients recevant une chimiothérapie d'induction et de consolidation pour une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ; .
Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur à haute dose pour la maladie du greffon contre l'hôte et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : ANTIMYCOSIQUES A USAGE SYSTEMIQUE - DERIVES TRIAZOLES, code ATC : J02AC04.
MECANISME D'ACTION : Le posaconazole inhibe l'enzyme lanostérol 14alpha-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.
MICROBIOLOGIE : Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A.
flavus, A.
terreus, A.
nidulans, A.
niger, A.
ustus), Candida species (Candida albicans, C.
glabrata, C.
krusei, C.
parapsilosis, C.
tropicalis, C.
dubliniensis, C.
famata, C.
inconspicua, C.
lipolytica, C.
norvegensis, C.
pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus.
Les données microbiologiques suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus, néanmoins, les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l'efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.
RESISTANCE : Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés.
Le mécanisme principal de résistance est l'acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.
ASSOCIATION AVEC D'AUTRES MEDICAMENTS ANTIFONGIQUES : L'utilisation d'association de traitements antifongiques ne doit diminuer ni l'efficacité du posaconazole ni celle des autres traitements ; cependant, il n'y a actuellement aucune preuve clinique que l'association de traitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.
RELATIONS PHARMACOCINETIQUES/PHARMACODYNAMIQUES : Une corrélation entre l'exposition totale du médicament divisée par la CMI (ASC/CMI) et les résultats cliniques a été observée.
Le rapport critique pour des sujets ayant des infections à Aspergillus était environ 200.
Il est particulièrement important de s'assurer que les taux plasmatiques maximaux soient atteints chez les patients infectés par Aspergillus (voir rubriques posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques sur les schémas de doses recommandées et les effets de la nourriture sur l'absorption).
EXPERIENCE CLINIQUE : - Aspergillose invasive : .
Le posaconazole par voie orale, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évalué pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l'amphotéricine B (formulations liposomales comprises) ou à l'itraconazole ou chez les patients intolérants à ces traitements chez des patients traités en dernière ligne.
Les résultats cliniques ont été comparés avec ceux d'un groupe contrôle externe issu d'une revue rétrospective de dossiers médicaux.
Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles (comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le posaconazole.
La plupart des cas d'aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitement antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88%) et dans le groupe contrôle externe (79%).
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Comme indiqué dans le tableau 3, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été observée à la fin du traitement chez 42% des patients traités par posaconazole comparé à 26% dans le groupe externe.
Cependant, il ne s'agissait pas d'une étude prospective, randomisée, contrôlée et donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.
TABLEAU 3.
Efficacité globale du posaconazole à la fin du traitement pour l'aspergillose invasive en comparaison avec le groupe contrôle externe : Posaconazole // Groupe contrôle externe.
- Réponse globale : 45/107 (42%) // 22/86 (26%).
- Succès par espèce : Toutes espèces confirmées mycologiquement : 34/76 (45%) // 19/74 (26%).
Espèces d'Aspergillus(1) : .
A.
fumigatus : 12/29 (41%) // 12/34 (35%).
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A.
flavus : 10/19 (53%) // 3/16 (19%).
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A.
terreus : 4/14 (29%) // 2/13 (15%).
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A.
niger : 3/5 (60%) // 2/7 (29%).
(1)Comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues.
- Espèces de Fusarium : 11 patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours (médiane) et jusqu'à 212 jours.
Parmi les dix-huit patients réfractaires ou intolérants à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole, sept patients ont été classés comme répondeurs.
- Chromoblastomycose/Mycétome : 9 patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane) et jusqu'à 377 jours.
Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 un mycétome, principalement dû aux espèces de Madurella.
- Coccidioïdomycose : 11 patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement, des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu'à 460 jours.
- Traitement de la candidose oropharyngée sensible aux azolés : .
Une étude randomisée contrôlée, avec investigateur en aveugle, a été menée chez des patients infectés par le VIH présentant une candidose oropharyngée sensible aux azolés (chez la plupart des patients, C.
albicans avait été isolé à l'inclusion).
Le critère principal d'efficacité était le taux de succès clinique (défini comme guérison ou amélioration) après 14 jours de traitement.
Des patients ont été traités avec la suspension buvable de posaconazole ou de fluconazole (le posaconazole et le fluconazole ont été administrés aux doses suivantes : 100 mg deux fois par jour le premier jour suivi de 100 mg une fois par jour pendant 13 jours).
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Les taux de réponse cliniques de cette étude sont présentés dans le Tableau 4 ci-dessous.
Cette étude montre que le posaconazole est non inférieur au fluconazole sur les taux de succès cliniques à J14 ainsi que 4 semaines après la fin du traitement.
TABLEAU 4.
Taux de succès cliniques dans les candidoses oropharyngées : Critère d'évaluation : Posaconazole // Fluconazole.
- Taux de succès clinique à J14 : 91,7% (155/169) // 92,5% (148/160).
- Taux de succès clinique 4 semaines après la fin du traitement : 68,5% (98/143) // 61,8% (84/136).
Le taux de succès clinique a été défini comme le nombre de cas présentant une réponse clinique (guérison ou amélioration) divisé par le nombre total de cas pris en compte dans l'analyse.
- Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFIs) (études 316 et 1899) : .
Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque de développer des infections fongiques invasives.
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L'étude 316 était randomisée, en double aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon contre l'hôte (GVH).
Le critère principal d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables à 16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d'experts externes indépendants.
Un critère secondaire important d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours).
La majorité [377/600, (63%)] des patients inclus a présenté, au début de l'étude une GVH aiguë de stade 2 ou 3 ou une GVH chronique [195/600, (32,5%)].
La durée moyenne du traitement était de 80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.
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L'étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par jour) ou la solution buvable d'itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patients neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou les syndromes myélodysplasiques.
Le critère principal d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel d'experts externes indépendants.
Un critère secondaire important d'efficacité était l'incidence d'IFIs prouvées/probables à J100 après randomisation.
La pathologie sous-jacente la plus fréquente [435/602, (72%)] était la LMA dont le diagnostic était porté pour la première fois.
La durée moyenne du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le fluconazole/l'itraconazole.
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Dans les deux études en prophylaxie, l'aspergillose était l'infection survenue sous prophylaxie la plus fréquente.
Voir les Tableaux 5 et 6 pour les résultats des deux études.
Il y a eu peu d'infections à Aspergillus survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par rapport aux patients du groupe contrôle.
TABLEAU 5.
Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives : Posaconazole // Contrôle(a) // Valeur du p.
Proportion (%) de patients avec IFIs prouvées/probables.
- Pendant la période de traitement(b).
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Etude 1899(d) : 7/304 (2%) // 25/298 (8%) // 0,0009.
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Etude 316(e) : 7/291 (2%) // 22/288 (8%) // 0,0038.
- Période d'évaluation prédéterminée(c).
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Etude 1899(d) : 14/304 (5%) // 33/298 (11%) // 0,0031.
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Etude 316(d) : 16/301 (5%) // 27/299 (9%) // 0,0740.
FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.
(a) : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).
(b) : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours.
(c) : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à J100 après la randomisation ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu'à J111.
(d) : Tous les patients randomisés.
(e) : Tous les patients traités.
TABLEAU 6.
Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives : Posaconazole // Contrôle(a).
Proportion (%) de patients avec aspergillose prouvée/probable.
- Pendant la période de traitement(b).
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Etude 1899(d) : 2/304 (1%) // 20/298 (7%).
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Etude 316(e) : 3/291 (1%) // 17/288 (6%).
- Période d'évaluation prédéterminée(c).
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Etude 1899(d) : 4/304 (1%) // 26/298 (9%).
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Etude 316(d) : 7/301 (2%) // 21/299 (7%).
FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.
(a) : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).
(b) : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu'à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours.
(c) : Dans l'étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu'à J100 après la randomisation ; dans l'étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu'à J111.
(d) : Tous les patients randomisés.
(e) : Tous les patients traités.
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Dans l'étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été observée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16%) versus FLU/ITZ 67/298 (22%) p = 0,048].
Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J100 après randomisation, était significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été démontré en prenant en compte dans l'analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès liés aux IFIs (p = 0,0209).
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Dans l'étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25% ; FLU, 28%) ; cependant, la proportion des décès liés à l'IFI était significativement inférieure dans le groupe POS (4/301) comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).
UTILISATION EN PEDIATRIE : - Seize patients âgés de 8 à 17 ans ont été traités avec 800 mg/jour dans une étude portant sur les infections fongiques invasives.
Selon les données disponibles sur ces 16 patients pédiatriques, le profil de sécurité d'emploi paraît être similaire au profil de sécurité d'emploi chez les patients > = 18 ans.
- Par ailleurs, 12 patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/jour en prophylaxie des infections fongiques invasives (études 316 et 1899).
Le profil de sécurité d'emploi de ces patients d'un âge = 18 ans.
- La sécurité d'emploi et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
EVALUATION DE L'ELECTROCARDIOGRAMME : Des ECGs multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles prédéfinis ont été réalisés avant et pendant l'administration de posaconazole (400 mg deux fois par jour avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans.
Aucun changement clinique significatif de l'intervalle moyen QTc (Fridericia) n'a été observé par rapport à la visite initiale.