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Raltégravir
Indications
ISENTRESS est indiqué, en association avec d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1), chez les patients adultes.Cette indication repose sur des données de sécurité d'emploi et d'efficacité issues de 2 études en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients prétraités et sur une étude en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif, chez des patients naïfs de traitement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
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Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : antiviral à usage systémique, autres antirétroviraux, code ATC : J05AX08.Mécanisme d'action Le raltégravir est un inhibiteur de l'intégrase du VIH, actif contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).
Le raltégravir inhibe l'activité catalytique de l'intégrase, une enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale.
L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte.
Les génomes du VIH qui ne s'intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles particules virales infectieuses, et par conséquent l'inhibition de l'intégration empêche la propagation de l'infection virale.
Activité antivirale in vitro Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31 plusmn 20 nM, a inhibé la réplication du VIH-1 de 95 % (CI95) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus.
Par ailleurs, le raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires de VIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase.
Dans un essai d'infection sur un seul cycle de réplication, le raltégravir a inhibé l'infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et 5 formes recombinantes circulantes, avec des CI50 allant de 5 à 12 nM.
Résistance La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de résistance au raltégravir résultant de l'émergence de 2 mutations ou plus.
La plupart présentaient une mutation au niveau de l'acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l'acide aminé 148 (Q148 modifié en H, K ou R) ou de l'acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu'une ou plusieurs mutations supplémentaires de l'intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R).
Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir.
Les facteurs qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à l'inclusion et l'utilisation d'autres agents antirétroviraux actifs.
Des données préliminaires indiquent qu'il y a un risque potentiel d'apparition de résistances croisées entre le raltégravir et les autres inhibiteurs de l'intégrase.
Expérience clinique La démonstration de l'efficacité d'ISENTRESS est basée sur l'analyse des données à 96 semaines de deux études en cours, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le VIH-1 et sur l'analyse des données à 156 semaines d'une étude randomisée en cours, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.
Efficacité Patients prétraités BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques en cours, randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo) évaluent la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale d'ISENTRESS 400 mg deux fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients infectés par le VIH, âgés de 16 ans et plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament de chacune des 3 classes d'antirétroviraux (INTIs, INNTIs, IPs).
Avant la randomisation, les TO ont été déterminés par l'investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des résultats des tests de résistance génotypique et phénotypique à l'inclusion.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les groupes recevant ISENTRESS 400 mg deux fois par jour et le placebo.
Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux pendant une durée médiane de 10 ans.
Un nombre médian de 4 ARVs a été utilisé dans le TO.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines Les résultats combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée d'ISENTRESS 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2 Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 96 BENCHMRK 1 et 2 combinés 48 semaines 96 semaines Paramètre ISENTRESS 400 mg 2 fois/jour + TO (n = 462) Placebo + TO (n = 237) ISENTRESS 400 mg 2 fois/jour + TO (N = 462) Placebo + TO (N = 237) Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 400 copies/ml (IC à 95 %) Tous les patients 72 (68 ; 76) 37 (31 ; 44) 62 (57 ; 66) 28 (23 ; 34) Caractéristiques à l'inclusion! ARN-VIH > 100.
000 copies/ml 62 (53 ; 69) 17 (9 ; 27) 53 (45 ; 61) 15 (8 ; 25) <= 100.
000 copies/ml 82 (77 ; 86) 49 (41 ; 58) 74 (69 ; 79) 39 (31 ; 47) Taux de CD4 <= 50 cellules/mm3 61 (53 ; 69) 21 (13 ; 32) 51 (42 ; 60) 14 (7 ; 24) > 50 et <= 80 (73 ; 85) 44 (33 ; 55) 70 (62 ; 77) 36 (25 ; 48) 200 cellules/mm3 > 200 cellules/mm3 83 (76 ; 89) 51 (39 ; 63) 78 (70 ; 85) 42 (30 ; 55) Score de sensibilité (GSS) § 0 52 (42 ; 61) 8 (3 ; 17) 46 (36 ; 56) 5 (1 ; 13) 1 81 (75 ; 87) 40 (30 ; 51) 76 (69 ; 83) 31 (22 ; 42) 2 et plus 84 (77 ; 89) 65 (52 ; 76) 71 (63 ; 78) 56 (43 ; 69) Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 50 copies/ml (IC à 95 %) Tous les patients 62 (57 ; 67) 33 (27 ; 39) 57 (52 ; 62) 26 (21 ; 32) Caractéristiques à l'inclusion! ARN-VIH > 100.
000 copies/ml 48 (40 ; 56) 16 (8 ; 26) 47 (39 ; 55) 13 (7 ; 23) <= 100.
000 copies/ml 73 (68 ; 78) 43 (35 ; 52) 70 (64 ; 75) 36 (28 ; 45) Taux de CD4 <= 50 cellules/mm3 50 (41 ; 58) 20 (12 ; 31) 50 (41 ; 58) 13 (6 ; 22) > 50 et <= 67 (59 ; 74) 39 (28 ; 50) 65 (57 ; 72) 32 (22 ; 44) 200 cellules/mm3 > 200 cellules/mm3 76 (68 ; 83) 44 (32 ; 56) 71 (62 ; 78) 41 (29 ; 53) Score de sensibilité (GSS) § 0 45 (35 ; 54) 3 (0 ; 11) 41 (32 ; 51) 5 (1 ; 13) 1 67 (59 ; 74) 37 (27 ; 48) 72 (64 ; 79) 28 (19 ; 39) 2 et plus 75 (68 ; 82) 59 (46 ; 71) 65 (56 ; 72) 53 (40 ; 66) Variation moyenne du taux de CD4 (IC à 95 %), cellules/mm3 Tous les patients! 109 (98 ; 121) 45 (32 ; 57) 123 (110 ; 137) 49 (35 ; 63) Caractéristiques à l'inclusion ! ARN-VIH > 100.
000 copies/ml 126 (107 ; 144) 36 (17 ; 55) 140 (115 ; 165) 40 (16 ; 65) <= 100.
000 copies/ml 100 (86 ; 115) 49 (33 ; 65) 114 (98 ; 131) 53 (36 ; 70) Taux de CD4 <= 50 cellules/mm3 121 (100 ; 142) 33 (18 ; 48) 130 (104 ; 156) 42 (17 ; 67) > 50 et <= 104 (88 ; 119) 47 (28 ; 66) 123 (103 ; 144) 56 (34 ; 79) 200 cellules/mm3 > 200 cellules/mm3 104 (80 ; 129) 54 (24 ; 84) 117 (90 ; 143) 48 (23 ; 73) Score de sensibilité (GSS) § 0 81 (55 ; 106) 11 (4 ; 26) 97 (70 ; 124) 15 (-0 ; 31) 1 113 (96 ; 130) 44 (24 ; 63) 132 (111 ; 154) 45 (24 ; 66) 2 et plus 125 (105 ; 144) 76 (48 ; 103) 134 (108 ; 159) 90 (57 ; 123) Les sorties d'étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont reportés.
! Pour l'analyse selon les facteurs de pronostic, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages de patients inférieurs aux seuils de 400 et de 50 copies/ml.
Pour la variation moyenne des taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échecs virologiques.
§ Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d'ARVs du traitement de fond optimisé (TO) auquel la souche virale du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance génotypique.
L'utilisation de l'enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d'enfuvirtide a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO.
De même, l'utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO.
Le traitement par raltégravir a permis d'obtenir des charges virales plasmatiques < 50 copies/ml chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et chez 57,0 % à la semaine 96 (données manquantes = échec).
Chez certains patients un rebond viral a été observé entre la semaine 16 et la semaine96.
Les facteurs associés à l'échec comprenaient une charge virale élevée à l'inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti-rétroviral actif puissant.
Switch par raltégravir Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par le VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/ml, schéma thérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, deux comprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir, 2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+) ritonavir par le raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement).
Les patients ayant des antécédents d'échec virologique n'ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux antérieurs n'était pas limité.
Ces études ont été interrompues après l'analyse primaire d'efficacité à 24 semaines car la non-infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n'a pas été démontrée.
Dans ces deux études, à la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/ml a été maintenue chez 84,4 % des patients du groupe raltégravir versus 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (données manquantes = échec).
Pour ce qui est du besoin d'administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs, voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.
Patients naïfs de traitement L'étude STARTMRK (étude en cours, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif) évalue la sécurité d'emploi et l'activité antirétrovirale d'ISENTRESS 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l'emtricitabine (+) ténofovir chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale supérieure à 5 000 copies/ml.
La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN VIH lors de la sélection (<= 50 000 copies/ml et > 50 000 copies/ml) et du statut VHB ou VHC (positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre le groupe ISENTRESS 400 mg deux fois par jour et le groupe éfavirenz 600 mg au coucher.
Analyse des résultats à 48 semaines et à 156 semaines Concernant le critère defficacité principal, le pourcentage (%) de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/ml à la semaine 156 a été de 212/281 (75,4 %) dans le groupe traité par ISENTRESS et de 192/282 (68,1 %) dans le groupe traité par léfavirenz.
La différence entre les traitements (ISENTRESS - éfavirenz) a été de 7,3 %, avec un IC à 95 % de (-0,2 ; 14,7), ce qui démontre quISENTRESS est non-inférieur à léfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité < 0,001).
Le tableau 3 présente les résultats (semaine 48 et semaine 156) chez les patients de l'étude STARTMRK recevant la dose recommandée d'ISENTRESS de 400 mg deux fois par jour.
Tableau 3 Résultats d'efficacité aux semaines 48 et 156 Etude STARTMRK 48 semaines 156 semaines ISENTRESS Efavirenz ISENTRESS Efavirenz Paramètre 400 mg 600 mg au 400 mg 600 mg au 2 fois/jour coucher 2 fois/jour coucher (n = 281) (n = 282) (n = 281) (n = 282) Pourcentage de patients ayant un ARN VIH < 50 copies/ml (IC à 95 %) Tous patients 86 (81 ; 90) 82 (77 ; 86) 75 (70 ; 80) 68 (62 ; 73) Caractéristiques à l'inclusion! ARN VIH > 100 000 copies/ml 91 (85 ; 95) 89 (83 ; 94) 86 (78 ; 91) 85 (78 ; 91) <= 100 000 copies/ml 93 (86 ; 97) 89 (82 ; 94) 94 (88 ; 98) 84 (76 ; 90) Taux de CD4 <= 50 cellules/mm3 84 (64 ; 95) 86 (67 ; 96) 70 (47 ; 87) 86 (67 ; 96) > 50 et <= 200 cellules/mm3 89 (81 ; 95) 86 (77 ; 92) 90 (82 ; 95) 81 (71 ; 89) > 200 cellules/mm3 94 (89 ; 98) 92 (87 ; 96) 93 (87 ; 97) 87 (79 ; 93) Sous-type viral Clade B 90 (85 ; 94) 89 (83 ; 93) 88 (82 ; 92) 85 (79 ; 90) Non clade B 96 (87 ; 100) 91 (78 ; 97) 94 (83 ; 99) 85 (70 ; 94) Variation moyenne du taux de CD4 (IC à 95 %) ; cellules/mm3 Tous patients! 189 (174 ; 204) 163 (148 ; 178) 332 (309 ; 354) 295 (271 ; 319) Caractéristiques à l'inclusion! ARN VIH > 100 000 copies/ml 196 (174 ; 219) 192 (169 ; 214) 333 (302 ; 364) 320 (286 ; 355) <= 100 000 copies/ml 180 (160 ; 200) 134 (115 ; 153) 330 (298 ; 363) 269 (236 ; 301) Taux de CD4 <= 50 cellules/mm3 170 (122 ; 218) 152 (123 ; 180) 281 (199 ; 362) 268 (207 ; 330) > 50 et <= 200 cellules/mm3 193 (169 ; 217) 175 (151 ; 198) 345 (311 ; 378) 302 (265 ; 339) > 200 cellules/mm3 190 (168 ; 212) 157 (134 ; 181) 332 (299 ; 364) 297 (261 ; 333) Sous-type viral clade B 187 (170 ; 204) 164 (147 ; 181) 340 (314 ; 367) 294 (267 ; 321) Non clade B 189 (153 ; 225) 156 (121 ; 190) 299 (259 ; 338) 288 (233 ; 344) Les données manquantes sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l'étude sont considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu sont présentés avec l'intervalle de confiance (IC) à 95 %.
! Pour l'analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages de patients ayant un taux inférieur à 50 et à 400 copies/ml.
Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l'inclusion a été reportée en cas d'échec virologique.
Notes : Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.
ISENTRESS et l'éfavirenz ont été administrés avec l'emtricitabine (+) ténofovir.
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