Médicaments à base de Ranibizumab au Maroc

Indications

Lucentis est indiqué chez les adultes dans: • Le traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).
• Le traitement de la baisse visuelle due à l'oedème maculaire diabétique (OMD).
• Le traitement de la baisse visuelle due à l'oedème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR).
• Le traitement de la baisse visuelle due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) secondaire à une myopie forte (MF).

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, médicament contre la néovascularisation, code ATC : S01LA04 Le ranibizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé recombinant dirigé contre le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire humain de type A (VEGF-A).
Il se lie avec une haute affinité aux isoformes du VEGF-A (p.
ex.
VEGF110, VEGF121 et VEGF165), empêchant dès lors la liaison du VEGF-A à ses récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2.
La liaison du VEGF-A à ses récepteurs induit une prolifération des cellules endothéliales et une néovascularisation ainsi qu'une perméabilité vasculaire, tous ces facteurs étant considérés comme contribuant à la progression de la forme néovasculaire de la dégénérescence maculaire liée à l'âge ou à la baisse de vision due soit à un oedème maculaire diabétique soit à un oedème maculaire secondaire à l'OVR.
Traitement de la DMLA néovasculaire Dans la DMLA néovasculaire, la tolérance et l'efficacité cliniques de Lucentis ont été évaluées dans trois études randomisées d'une durée de 24 mois, en double insu, contrôlées, comparativement à une injection simulée ou un traitement actif chez des patients atteints de DMLA néovasculaire.
Au total, 1 323 patients (879 traités par un traitement actif et 444 par injection simulée) ont été inclus dans ces études.
Dans l'étude FVF2598g (MARINA), 716 patients atteints de DMLA au stade de néovascularisation choroïdienne (NVC) visible minoritaire (« minimally classic ») ou occulte pure ont reçu des injections intravitréennes mensuelles de Lucentis 0,3 mg (n=238) ou 0,5 mg (n=240) ou des injections simulées (n=238).
Dans l'étude FVF2587g (ANCHOR), 423 patients atteints de DMLA au stade de néovascularisation choroïdienne (NVC) à prédominance visible ont reçu soit : 1) des injections intravitréennes mensuelles de Lucentis 0,3 mg et une PDT simulée (n=140) ; 2) des injections intravitréennes mensuelles de Lucentis 0,5 mg et une PDT simulée (n=140) ; ou 3) des injections intravitréennes simulées et une PDT active par la vertéporfine (n=143).
La PDT, simulée ou active par la vertéporfine, a été administrée avec l'injection initiale de Lucentis puis tous les 3 mois si l'angiographie à la fluorescéine montrait la persistance ou la réapparition d'une diffusion vasculaire.
Les résultats principaux sont résumés dans les tableaux 1, 2.
Tableau 1 Résultats à 12 mois et à 24 mois dans l'étude FVF2598g (MARINA) Mesure du résultat Mois Injection simulée Lucentis 0,5 mg (n = 238) (n = 240) Perte < 15 lettres d'acuité Mois 12 62 % 95 % visuelle (%)a Mois 24 53 % 90 % (conservation de la vision, critère principal) Gain >= 15 lettres d'acuité Mois 12 5 % 34 % visuelle (%)a Mois 24 4 % 33 % Variation moyenne de l'acuité Mois 12 -10,5 (16,6) +7,2 (14,4) visuelle (lettres) (ET)a Mois 24 -14,9 (18,7) +6,6 (16,5) a p < 0,01 Tableau 2 Résultats à 12 mois et à 24 mois dans l'étude FVF2587g (ANCHOR) Mesure du résultat Mois PDT par la vertéporfine (n = 143) Lucentis 0,5 mg (n = 140) Perte < 15 lettres d'acuité Mois 12 64 % 96 % visuelle (%)a (conservation de la vision, critère principal) Mois 24 66 % 90 % Gain >= 15 lettres d'acuité Mois 12 6 % 40 % visuelle (%)a Mois 24 6 % 41 % Variation moyenne de l'acuité Mois 12 -9,5 (16,4) +11,3 (14,6) visuelle (lettres) (ET)a Mois 24 -9,8 (17,6) +10,7 (16,5) a p < 0,01 Les résultats des deux études montrent que la poursuite du traitement par ranibizumab peut également présenter un bénéfice chez les patients ayant perdu >= 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) au cours de la première année de traitement.
L'utilisation de Lucentis au-delà de 36 mois n'a pas été étudiée.
L'étude FVF3192g (PIER) est une étude randomisée, en double insu, contrôlée contre des injections simulées, destinée à évaluer la tolérance et l'efficacité de Lucentis chez 184 patients présentant toutes les formes de DMLA néovasculaire.
Les patients ont reçu des injections intravitréennes de Lucentis 0,3 mg (n=60) ou 0,5 mg (n=61) ou des injections simulées (n=63) une fois par mois à raison de 3 doses consécutives, suivies d'une dose administrée une fois tous les 3 mois.
A partir du mois 14 de l'étude, les patients recevant des injections simulées avaient la possibilité de recevoir Lucentis, et à partir du mois 19, la fréquence des traitements pouvait être augmentée.
Les patients traités par Lucentis dans l'étude PIER ont reçu en moyenne 10 traitements.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation moyenne de l'acuité visuelle à 12 mois par rapport à l'acuité visuelle initiale.
Après une augmentation initiale (suivant l'administration de doses mensuelles), l'acuité visuelle des patients a diminué en moyenne avec des administrations trimestrielles, pour revenir à la valeur initiale au mois 12 et cet effet a été conservé à 24 mois chez la plupart des patients traités par le ranibizumab (82 %).
Des données recueillies chez un nombre limité de patients ayant été traités par Lucentis après avoir reçu des injections simulées pendant plus d'un an suggèrent qu'une initiation précoce du traitement serait associée à une meilleure préservation de l'acuité visuelle.
Dans les deux études MARINA et ANCHOR, l'amélioration de l'acuité visuelle observée avec Lucentis 0,5 mg à 12 mois a été accompagnée de bénéfices rapportés par le patient.
Ils ont été estimés grâce au questionnaire de la fonction visuelle (VFQ-25) du National Eye Institute.
Les différences entre les groupes Lucentis 0,5 mg et les deux groupes contrôles ont été estimées avec des valeurs de p comprises entre 0,009 et < 0,0001.
L'efficacité de Lucentis dans le traitement de la DMLA néovasculaire a été confirmée ultérieurement dans des études qui se sont achevées depuis l'autorisation de mise sur le marché.
Les données de deux études (MONT BLANC, BPD952A2308 et DENALI, BPD952A2309) n'ont pas démontré d'effet additionnel de l'administration de vertéporfine (PDT par Visudyne) en association avec Lucentis comparativement à l'administration de Lucentis en monothérapie.
Traitement de la baisse visuelle due à l'OMD L'efficacité et la tolérance de Lucentis ont été évaluées au cours de deux études d'une durée de 12 mois, randomisées, en double insu, contrôlées comparativement à une injection simulée ou un traitement actif, conduites chez des patients présentant une baisse visuelle due à un oedème maculaire diabétique.
Au total, 496 patients (336 patients recevant le traitement actif et 160 patients dans les groupes témoins) ont été inclus dans ces études.
La majorité des patients inclus étaient des patients diabétiques de type 2 ; 28 patients traités par le ranibizumab étaient des patients diabétiques de type 1.
Dans l'étude de phase II D2201 (RESOLVE), 151 patients ont reçu des injections intravitréennes mensuelles de ranibizumab (6 mg/ml, n = 51, 10 mg/ml, n = 51) ou des injections simulées (n = 49) jusqu'à ce que les critères prédéfinis d'arrêt du traitement soient atteints.
La dose initiale de ranibizumab (0,3 mg ou 0,5 mg) pouvait être doublée à tout moment au cours de l'étude après la première injection.
Pendant l'étude, la photocoagulation au laser était autorisée comme traitement de secours à partir du troisième mois dans les deux groupes de traitement.
L'étude comportait deux parties : une partie exploratoire (les 42 premiers patients évalués à 6 mois) et une partie de confirmation (les 109 autres patients évalués au douzième mois).
Les résultats principaux issus de la partie de confirmation de l'étude (2/3 des patients) sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3 Résultats à 12 mois dans l'étude D2201 (RESOLVE) - Population totale de l'étude Résultat Groupes ranibizumab combinés (n = 102) Injections simulées (n=49) Variation moyenne de la MAVC du mois 1 au mois 12 par rapport aux valeurs initialesa (lettres) (ET) (critère principal) +7,8 (7,72) -0,1 (9,77) Variation moyenne de la MAVC au mois 12a (lettres) (ET) +10,3 (9,14) -1,4 (14,16) Gain >= 10 lettres de MAVC (%) au mois 12a 60,8 18,4 Gain >= 15 lettres de MAVC (%) au mois 12 32,4 10,2 Valeur de p 0,0043 ap < 0,0001 Dans l'étude de phase III D2301 (RESTORE), 345 patients présentant une baisse visuelle due à un oedème maculaire ont été randomisés et ont reçu soit : une injection intravitréenne de ranibizumab 0,5 mg en monothérapie et une photocoagulation au laser simulée (n=116), soit un traitement combiné par ranibizumab 0,5 mg et une photocoagulation au laser (n=118), ou une injection simulée et une photocoagulation au laser (n=111).
Le traitement par le ranibizumab a débuté avec des injections intravitréennes mensuelles et a été poursuivi jusqu'à ce que l'acuité visuelle soit stable au moins lors de trois évaluations mensuelles consécutives.
Le traitement était réinstauré lorsqu'une diminution de la MAVC due à l'aggravation de l'OMD était observée.
La photocoagulation au laser a été administrée au début de l'étude, le même jour et au moins 30 minutes avant l'injection de ranibizumab, puis selon les besoins conformément aux critères ETDRS.
Les principaux résultats sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4 Résultats à 12 mois dans l'étude D2301 (RESTORE) Résultat exprimé par rapport aux valeurs initiales Ranibizumab 0,5 mg n = 115 Ranibizumab 0,5 mg + photocoagulation au laser n = 118 Photocoagulation au laser n = 110 Variation moyenne de la MAVC du mois 1 au mois 12a (plusmn ET) 6,1 (6,4) 5,9 (7,9) 0,8 (8,6) Gain >= 10 lettres ou MAVC >= 84 a (%) 37,4 43,2 15,5 Gain >= 15 lettres ou MAVC >= 84 (%) 22,6 22,9 8,2 Valeur de p 0,0032 0,0021 a p < 0,0001 Cet effet a été retrouvé dans la plupart des sous-groupes.
Cependant, les patients présentant une MAVC relativement bonne au début de l'étude (> 73 lettres) associée à un oedème maculaire avec une épaisseur centrale de la rétine inférieure à 300 um n'ont pas semblé tirer de bénéfice du traitement par le ranibizumab comparativement à la photocoagulation au laser.
L'amélioration de l'acuité visuelle observée avec Lucentis 0,5 mg à 12 mois s'est traduite par des bénéfices rapportés par le patient au regard de la plupart des fonctions liées à la vision, mesurés par les scores du questionnaire de la fonction visuelle (VFQ-25) du National Eye Institute.
Aucune différence entre les traitements n'a pu être établie pour les autres domaines de ce questionnaire.
La différence entre Lucentis 0,5 mg et le groupe témoin a été objectivée par des valeurs de p de 0,0137 (ranibizumab monothérapie) et 0,0041 (ranibizumab+laser) pour le score composite VFQ-25.
Dans les deux études, l'amélioration de la vision a été accompagnée d'une réduction continue de l'oedème maculaire appréciée par la mesure de l'épaisseur centrale de la rétine (ECR).
Traitement de la baisse visuelle due à l'oedème maculaire secondaire à l'OVR La sécurité et l'efficacité cliniques de Lucentis chez les patients présentant une baisse visuelle due à un oedème maculaire secondaire à l'OVR ont été évaluées au cours des études BRAVO et CRUISE, études randomisées, contrôlées, en double insu, ayant inclus respectivement des patients présentant une OBVR (n = 397) et une OVCR (n = 392).
Dans les deux études, les patients ont reçu soit des injections intravitréennes de 0,3 mg ou 0,5 mg de ranibizumab soit des injections simulées.
Après 6 mois, les patients du groupe témoin ayant reçu des injections simulées ont été traités par du ranibizumab 0,5 mg.
Dans l'étude BRAVO, la photocoagulation au laser était autorisée comme traitement de secours à partir du troisième mois dans tous les groupes de traitement.
Les principaux résultats des études BRAVO et CRUISE sont résumés dans les tableaux 5 et 6.
Tableau 5 Résultats à 6 et 12 mois (BRAVO) Injections Lucentis 0,5 mg simulées/Lucentis 0,5 mg (n = 132) (n = 131) Variation moyenne de l'acuité visuelle à 7,3 (13,0) 18,3 (13,2) 6 moisa (lettres) (ET) (critère principal) Variation moyenne de la MAVC à 12 mois 12,1 (14,4) 18,3 (14,6) (lettres) (ET) Gain >= 15 lettres d'acuité visuelle à 6 mois a 28,8 61,1 (%) Gain >= 15 lettres d'acuité visuelle à 12 mois 43,9 60,3 (%) Pourcentage de patients ayant reçu le traitement de secours laser au cours des 12 mois 61,4 34,4 ap < 0,0001 Tableau 6 Résultats à 6 et 12 mois (CRUISE) Injections Lucentis 0,5 mg simulées/Lucentis (n = 130) 0,5 mg (n = 130) Variation moyenne d'acuité visuelle à 0,8 (16,2) 14,9 (13,2) 6 moisa (lettres) (ET) (critère principal) Variation moyenne de la MAVC à 12 mois 7,3 (15,9) 13,9 (14,2) (lettres) (ET) Gain >= 15 lettres d'acuité visuelle à 6 moisa 16,9 47,7 (%) Gain >= 15 lettres d'acuité visuelle à 33,1 50,8 12 mois (%) ap < 0,0001 Dans les deux études, l'amélioration de la vision a été accompagnée d'une réduction continue et significative de l'oedème maculaire, objectivée par la mesure de l'épaisseur rétinienne centrale.
Patients présentant une OBVR (étude BRAVO et étude d'extension HORIZON) : Après 2 ans, les patients ayant été traités par des injections simulées au cours des 6 premiers mois puis passés au traitement par ranibizumab ont atteint un gain d'acuité visuelle (~ 15 lettres) comparable à celui des patients ayant été traités par ranibizumab dès le début de l'étude (~16 lettres).
Cependant, le nombre de patients ayant complété les 2 ans est limité et dans l'étude HORIZON, seules des visites de suivi trimestrielles étaient planifiées.
Par conséquent, les données sont actuellement insuffisantes pour établir des recommandations quant à l'initiation du traitement par ranibizumab chez les patients atteints d'OBVR.
Patients présentant une OVCR (étude CRUISE et étude d'extension HORIZON) : Après 2 ans, les patients ayant été traités par des injections simulées au cours des 6 premiers mois puis passés au traitement par ranibizumab n'ont pas atteint un gain d'acuité visuelle (~6 lettres) comparable à celui des patients ayant été traités par ranibizumab dès le début de l'étude (~ 12 lettres).
L'amélioration de l'acuité visuelle observée avec le traitement par le ranibizumab à 6 et 12 mois s'est traduite par des bénéfices rapportés par le patient relatifs aux activités liées à la vision de près et à la vision de loin, mesurés à l'aide des sous-échelles du questionnaire de la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI VFQ-25).
La différence entre Lucentis 0,5 mg et le groupe témoin a été objectivée au mois 6 avec des valeurs de p allant de 0,02 à 0,0002.
Traitement de la baisse visuelle due à une NVC secondaire à une MF La sécurité et l'efficacité cliniques de Lucentis chez les patients présentant une baisse visuelle due à une NVC secondaire à une MF ont été évaluées sur la base des résultats à 12 mois de l'étude pivot F2301 (RADIANCE), étude randomisée, contrôlée, en double insu.
Cette étude a été conçue afin d'évaluer deux schémas thérapeutiques différents d'administration intravitréenne de ranibizumab 0,5 mg en comparaison à la PDT par la vertéporfine (vPDT, thérapie photodynamique par Visudyne).
Les 277 patients étaient randomisés dans l'un des bras suivants : " Groupe I (ranibizumab 0,5 mg, avec un schéma de retraitement basé sur un critère de « stabilisation » défini comme une stabilisation de la MAVC par rapport aux deux évaluations mensuelles précédentes).
" Groupe II (ranibizumab 0,5 mg, avec un schéma de retraitement basé sur un critère « d'activité de la maladie » défini par un trouble de la vision attribuable à la présence de liquide intra ou sous-rétinien ou à une fuite active secondaire à des lésions liées à une NVC évalué par OCT et/ou AF).
" Groupe III (vPDT - Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement par ranibizumab à partir du 3ème mois).
Au cours des 12 mois de l'étude, les patients ont reçu une moyenne de 4,6 injections (entre 1 et 11) dans le groupe I et 3,5 injections (entre 1 et 12) dans le groupe II.
Dans le groupe II, qui correspond à la posologie recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration), 50,9 % des patients ont nécessité 1 ou 2 injections, 34,5 % ont nécessité 3 à 5 injections et 14,7 % ont nécessité 6 à 12 injections au cours des 12 mois de l'étude.
62,9 % patients du groupe II n'ont pas nécessité d'injections au cours du second semestre de l'étude.
Les principaux résultats de l'étude RADIANCE sont résumés dans le tableau 7.
Tableau 7 Résultats à 3 et 12 mois (RADIANCE) Groupe I Ranibizumab 0,5 mg « stabilisation de la vision » (n=105) Groupe II Ranibizumab 0,5 mg « activité de la maladie » (n=116) Groupe III vPDTb (n=55) Mois 3 Variation moyenne de la MAVC du mois 1 +10,5 +10,6 +2,2 au mois 3 par rapport aux valeurs initialesa (lettres) Pourcentage de patients ayant gagné: >= 10 lettres, ou ayant atteint >= 84 lettres de la 61,9 % 65,5 % 27,3 % MAVC >= 15 lettres, ou ayant atteint >= 84 lettres de la 38,1 % 43,1 % 14,5 % MAVC Mois 12 Nombre d'injections jusqu'au mois 12: Moyenne 4,6 3,5 N/A Médiane 4 2,0 N/A Variation moyenne de la MAVC du mois 1 +12,8 +12,5 N/A au mois 12 par rapport aux valeurs initiales (lettres) Pourcentage de patients ayant gagné: >= 10 lettres, ou ayant atteint >= 84 lettres de la 69,5 % 69,0 % N/A MAVC >= 15 lettres, ou ayant atteint >= 84 lettres de la 53,3 % 51,7 % N/A MAVC a p < 0,00001 comparaison avec le groupe contrôle vPDT b Groupe contrôle jusqu'au mois 3.
Les patients randomisés dans le groupe vPDT étaient autorisés à recevoir un traitement par ranibizumab à partir du mois 3 (dans le groupe III, 38 patients ont reçu du ranibizumab à partir du mois 3) L'amélioration de la vision a été accompagnée d'une réduction de l'épaisseur centrale de la rétine.
Dans les bras recevant le traitement par ranibizumab, des bénéfices rapportés par le patient ont été observés par rapport au bras vPDT (valeur de p < 0,05) en termes d'amélioration du score composite et de plusieurs sous-échelles (vision générale, vision de près, santé mentale et dépendance) du NEI VFQ-25.
Population pédiatrique La sécurité d'emploi et l'efficacité du ranibizumab n'ont pas encore été étudiées dans ce groupe de patients.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Lucentis dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la DMLA néovasculaire, de la baisse visuelle due à l'OMD, de la baisse visuelle due à l'oedème maculaire secondaire à l'OVR et de la baisse visuelle due à une NVC secondaire à une MF (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).