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Rilpivirine
Indications
EDURANT, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des patients adultes naïfs de traitement antirétroviral ayant une charge virale <= 100 000 copies/ml d'ARN du VIH-1.Cette indication est basée sur les données de sécurité d'emploi et d'efficacité à 48 semaines de deux études de phase III, randomisées, contrôlées et en double aveugle menées chez des patients naïfs de traitement ainsi que sur des données de sécurité d'emploi et d'efficacité à 96 semaines d'une étude de phase IIb menée chez des patients naïfs de traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, un test de résistance génotypique doit guider l'utilisation d'EDURANT (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Fonctionnement
Groupe pharmacothérapeutique : Antiviral à usage systémique, INNTI (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse), code ATC : J05AG05.Mécanisme d'action La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1.
L'activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1.
La rilpivirine n'inhibe pas les ADN-polymérases cellulaires humaines alpha, béta et gamma.
Activité antivirale in vitro La rilpivirine est active contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans des modèles d'infection aigüe de lignée de lymphocytes T, avec une valeur médiane de la CE50 pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml).
Bien que la rilpivirine ait démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE50 comprises entre 2 510 et 10 830 nM (920 à 3 970 ng/ml), le traitement de l'infection par le VIH-2 par EDURANT n'est pas recommandé en l'absence de données cliniques.
La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un nombre important d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/ml) et d'isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/ml).
Résistance En culture cellulaire Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir des virus VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types, ainsi qu'à partir des virus VIH-1 résistants aux INNTI.
Les mutations associées à une résistance les plus fréquemment observées qui se sont développées ont été : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.
Un seuil de sensibilité clinique de la rilpivirine a été déterminé comme étant 3,7 fois (« fold change » ou FC) la CE50, sur la base de l'analyse de la sensibilité d'un groupe important d'isolats cliniques recombinants de VIH-1 de type sauvage.
Chez les sujets naïfs de traitement Dans l'analyse compilée des données de résistance issues des études de phase III, les données de résistance à l'inclusion et au moment de l'échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) échecs virologiques du groupe EDURANT.
Les mutations associées à une résistance aux INNTI qui se sont développées le plus fréquemment chez ces sujets ont été les suivantes : V90I, K101E, E138K, E138Q, Y181C, V189I et H221Y.
Cependant, dans ces études, la présence des mutations V90I et V189I à l'inclusion n'a pas affecté la réponse.
En prenant en compte l'ensemble des données disponibles in vitro et in vivo chez les sujets naïfs de traitement, il est possible que les mutations suivantes, lorsqu'elles sont présentes à l'inclusion, diminuent l'activité de la rilpivirine : K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, H221Y, F227C, M230I et M230L.
Ces mutations associées à une résistance à la rilpivirine doivent guider l'utilisation d'EDURANT uniquement dans la population naïve de traitement.
Ces mutations proviennent de données in vivo impliquant uniquement des sujets naïfs de traitement et ne peuvent, par conséquent, pas être prédictives de l'activité de la rilpivirine chez les sujets ayant présenté un échec virologique à un traitement antirétroviral.
Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance doivent guider l'utilisation d'EDURANT.
Résistance croisée Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI Dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation de résistance au niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité antivirale contre 64 (96%) de ces souches.
Les seules mutations de résistance associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes : K101P, Y181I et Y181V.
Isolats cliniques recombinants 62% des 4 786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l'éfavirenz et/ou à la névirapine sont restés sensibles à la rilpivirine (FC <= seuil biologique).
Patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement Dans l'analyse compilée des études de phase III ECHO et THRIVE, 31 des 62 sujets ayant présenté un échec virologique à EDURANT avec des données de résistance phénotypique ont perdu leur sensibilité à la rilpivirine.
Parmi ceux-ci, 28 étaient résistants à l'étravirine, 27 à l'éfavirenz et 14 à la névirapine.
Effets sur l'électrocardiogramme L'effet d'EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l'intervalle QTcF a été évalué au cours d'une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures effectuées pendant 24 heures à l'état d'équilibre.
EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n'est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc.
Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour d'EDURANT ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms.
L'administration d'EDURANT à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné à l'état d'équilibre respectivement une Cmax moyenne environ 2,6 fois et 6,7 fois plus élevée que la Cmax moyenne observée à l'état d'équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour d'EDURANT.
Expérience clinique Patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement La démonstration de l'efficacité d'EDURANT est basée sur les analyses des données à 48 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par traitement actif, de phase III TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE).
Les schémas des études étaient identiques, à l'exception du traitement optimisé (TO).
À 48 semaines, le taux de réponse virologique [charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml)] a été évalué chez des patients ayant reçu EDURANT à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO versus des patients ayant reçu de l'éfavirenz 600 mg une fois par jour en complément d'un TO.
L'efficacité d'EDURANT observée dans chaque étude était similaire (hypothèse testée de non-infériorité) par rapport à l'éfavirenz.
Les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux ont été inclus lorsqu'ils présentaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 >= 5 000 copies/ml et qu'ils étaient sensibles aux IN(t)TI et sans mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI.
Dans l'étude ECHO, le TO était constitué par un IN(t)TI fixe, le ténofovir disoproxil fumarate plus l'emtricitabine.
Dans l'étude THRIVE, le TO comportait deux IN(t)TI sélectionnés par les investigateurs : le ténofovir disoproxil fumarate plus l'emtricitabine ou la zidovudine plus la lamivudine ou l'abacavir plus la lamivudine.
Dans l'étude ECHO, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l'inclusion.
Dans l'étude THRIVE, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l'inclusion et aux IN(t)TI du TO.
Cette analyse a inclus 690 patients dans l'étude ECHO et 678 patients dans l'étude THRIVE ayant atteint 48 semaines de traitement ou ayant arrêté prématurément.
Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE, les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre le groupe EDURANT et le groupe éfavirenz.
Le tableau 3 présente certaines caractéristiques démographiques et liées à la maladie à l'inclusion des patients des groupes EDURANT et éfavirenz.
Tableau 3 : Caractéristiques démographiques et liées à la maladie à l'inclusion des sujets adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral des études ECHO et THRIVE (analyse compilée) Données compilées des études ECHO et THRIVE EDURANT + TO N = 686 Efavirenz + TO N = 682 Caractéristiques liées à la maladie à l'inclusion Taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (intervalle), log10 copies/ml 5,0 (2-7) 5,0 (3-7) Taux médian de CD4+ à l'inclusion (intervalle), × 106 cellules/l 249 (1-888) 260 (1-1 137) Pourcentage de sujets co-infectés par les virus de l'hépatite B/C 7,3% 9,5% Pourcentage de patients recevant les traitements optimisés suivants : ténofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine zidovudine plus lamivudine abacavir plus lamivudine 80,2% 14,7% 5,1% 80,1% 15,1% 4,8% TO = traitement optimisé Le tableau 4 ci-dessous présente les résultats d'efficacité à 48 semaines issus des données compilées des études ECHO et THRIVE chez les patients traités par EDURANT et chez les patients traités par l'éfavirenz.
Tableau 4 : Résultats virologiques en fonction du traitement randomisé dans les études ECHO et THRIVE (analyse compilée à la semaine 48 ; ITT-TLOVR*) EDURANT + TO N=686 Efavirenz + TO N=682 Différence observée (IC à 95%) plusmn Résultats à la semaine 48 Réponse (ARN du VIH-1< 50 copies/ml)§# 84,3% 82,3% 2,0 (-2,0; 6,0) Non-réponse Échec virologique 9,0% 4,8% ND Décès 0,1% 0,4% ND Arrêt pour événement indésirable (EI) 2,0% 6,7% ND Arrêt pour une raison autre qu'un EI¶ 4,5% 5,7% ND Réponse par sous-catégorie En fonction de l'INTI du traitement optimisé Ténofovir/emtricitabine 83,5% (459/550) 82,4% (450/546) 1,0 (-3,4; 5,5) Zidovudine/lamivudine 87,1% (88/101) 80,6% (83/103) 6,5 (-3,6; 16,7) Abacavir/lamivudine 88,6% (31/35) 84,8% (28/33) 3,7 (-12,7; 20,1) En fonction de la charge virale à l'inclusion (copies/ml) <= 100 000 90,2% (332/368) 83,6% (276/330) 6,6 (1,6; 11,5) >100 000 77.
4% (246/318) 81.
0% (285/352) -3,6 (-9,8; 2,5) En fonction du taux de CD4 à l'inclusion (cellules/µl) < 50 58,8% (20/34) 80,6% (29/36) -21,7 (-43,0, -0,5) >= 50-200 80,4% (156/194) 81,7% (143/175) -1,3 (-9,3; 6,7) >= 200-350 86,9% (272/313) 82,4% (253/307) 4,5 (-1,2; 10,2) >= 350 90,3% (130/144) 82,9% (136/164) 7,4 (-0,3; 15,0) N = Nombre de sujets par groupe de traitement.
ND=non déterminé *Intention de traiter, délai de perte de la réponse virologique.
plusmn Basé sur une approximation normale.
§ Sujets ayant atteint une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l'ayant maintenue jusqu'à la semaine 48.
# Différence prédite des taux de réponse (IC à 95%) : 1,6% (-2,2% ; 5,3%) ; valeur de p < 0,0001 (non-infériorité à une marge de 12%) avec un modèle de régression logistique, comprenant les facteurs de stratification et le type d'étude.
Comprend les sujets avec rebond (charge virale confirmée >= 50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n'ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée < 50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d'efficacité).
¶ Par exemple, perte de suivi, non-observance, retrait du consentement.
Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE la variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux de CD4+ a été de +192 × 106 cellules/l dans le groupe EDURANT et de +176 × 106 cellules/l dans le groupe éfavirenz [différence estimée entre les traitements (IC à 95%) : 17,9 (2,1 ; 33,6)].
Dans l'analyse compilée des études ECHO et THRIVE, 3,8% (14/368) des patients dans le groupe EDURANT et 3,3% (11/330) des patients dans le groupe éfavirenz ayant une charge virale plasmatique à l'inclusion <= 100 000 copies/ml d'ARN du VIH-1 étaient en échec virologique.
15,1% (48/318) des patients dans le groupe EDURANT et 6.
3% (22/352) des patients dans le groupe éfavirenz ayant une charge virale plasmatique à l'inclusion > 100 000 copies/ml d'ARN du VIH-1 étaient en échec virologique.
Les résultats des tests de résistance chez les patients en échec virologique selon la définition du protocole et pour lesquels des génotypes sont disponibles à l'inclusion et au moment de l'échec sont décrits dans le tableau 5.
Table 5: Résultats des tests de résistance en fonction du traitement INTI optimisé utilisé (données compilées des études ECHO et THRIVE) ténofovir/ emtricitabine zidovudine/ lamivudine abacavir/ lamivudine Tous* Traitement par EDURANT Résistance# à emtricitabine/lamivudine % (n/N) 6,2 (34/550) 3,0 (3/101) 2,9 (1/35) 5,5 (38/686) Résistance à rilpivirine % (n/N) 6,0 (33/550) 3,0 (3/101) 2,9 (1/35) 5,4 (37/686) Traitement par éfavirenz Résistance à emtricitabine/lamivudine % (n/N) 0,7 (4/546) 1,9 (2/103) 3,0 (1/33) 1,0 (7/682) Resistance à éfavirenz % (n/N) 1,8 (10/546) 2,9 (3/103) 3,0 (1/33) 2,1 (14/682) * Le nombre de patients en échec virologique et avec des génotypes à l'inclusion et au moment de l'échec était de 54, 7 et 1 pour EDURANT et 20, 6 et 2 pour l'éfavirenz, associés respectivement à : ténofovir/emtricitabine, zidovudine/lamivudine et abacavir/lamivudine.
# Une résistance était définie comme l'émergence d'une mutation associée à une résistance lors d'un échec.
Chez ces patients en échec d'EDURANT et qui ont développé une résistance à EDURANT, une résistance croisée aux autres INNTI enregistrés (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été observée.
L'étude TMC278-C204 est une étude randomisée, contrôlée par traitement actif, de phase IIb, menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral et composée de 2 parties : une partie initiale de recherche de dose en aveugle partiel [doses (EDURANT) en aveugle] jusqu'à 96 semaines, suivie d'une partie en ouvert à long terme.
Dans la partie de l'étude en ouvert, les patients initialement randomisés selon l'un des trois schémas posologiques d'EDURANT ont tous été traités par EDURANT à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d'un TO, lorsque la dose pour les études de phase III a été sélectionnée.
Les patients du bras contrôle ont reçu une dose de 600 mg d'éfavirenz une fois par jour en complément d'un TO au cours des deux parties de l'étude.
Le TO comportait 2 IN(t)TI sélectionnés par l'investigateur : zidovudine plus lamivudine ou ténofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine.
L'étude TMC278-C204 a inclus 368 patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement présentant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique >= 5 000 copies/ml, ayant précédemment reçu <= 2 semaines de traitement par un IN(t)TI ou un inhibiteur de protéase, n'ayant jamais reçu un INNTI auparavant, présentant une sensibilité aux IN(t)TI et ne présentant pas de mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI.
À 96 semaines, la proportion de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml traités par EDURANT à la dose de 25 mg (N = 93) par rapport aux patients traités par l'éfavirenz (N = 89) a été respectivement de 76% et de 71%.
L'augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion a été de 146 × 106 cellules/l chez les patients traités par EDURANT à la dose de 25 mg, et de 160 × 106 cellules/l chez les patients traités par l'éfavirenz.
Parmi les patients répondeurs à la semaine 96, 80% ont conservé une charge virale indétectable (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à la semaine 192.
Aucun problème lié à la sécurité d'emploi n'a été identifié lors des analyses effectuées à 192 semaines.
Population pédiatrique L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec EDURANT dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez des patients naïfs d'ARV (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
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