Médicaments à base de Rivaroxaban au Maroc

Indications

Prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des embolies systémiques chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque, tels que : insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle, âge >= 75 ans, diabète, antécédent d'AVC ou d'accident ischémique transitoire.
Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP chez l'adulte (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi pour les patients présentant une EP hémodynamiquement instable).

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antithrombotiques, code ATC : B01AX06 Mécanisme d'action Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale.
L'inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus.
Le rivaroxaban n'inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur les plaquettes n'a été démontré.
Effets pharmacodynamiques Une inhibition dose-dépendante de l'activité du facteur Xa a été observée chez l'être humain.
Le temps de Quick (TQ) est influencé par le rivaroxaban de façon dose-dépendante et étroitement liée à la concentration plasmatique en rivaroxaban (r = 0,98), lorsque la Neoplastin est utilisée comme réactif.
Des résultats différents pourraient être observés avec d'autres réactifs.
Le résultat du TQ doit être exprimé en secondes car l'INR (International Normalized Ratio) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants.
Chez les patients ayant reçu du rivaroxaban pour le traitement d'une TVP et d'une EP et pour la prévention des récidives, les percentiles 5/95 du TQ (Neoplastin) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (c-à-d au moment où l'effet est maximal) étaient compris entre 17 et 32 s pour le rivaroxaban à 15 mg deux fois par jour et entre 15 et 30 s pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour.
Au nadir, les percentiles 5/95 étaient compris entre 14 et 24 s pour le rivaroxaban à 15 mg deux fois par jour (8 à 16 heures après la prise du comprimé) et entre 13 et 20 s pour le rivaroxaban à 20 mg une fois par jour (18 à 30 heures après la prise du comprimé).
Chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire ayant reçu du rivaroxaban en prévention des AVC et des embolies systémiques, les percentiles 5/95 du TQ (Neoplastin) 1 à 4 heures après la prise du comprimé (c.
-à-d.
au moment où l'effet est maximal) ont été compris entre 14 et 40 s chez les patients traités à 20 mg une fois par jour et entre 10 et 50 s chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée traités à 15 mg une fois par jour.
Au nadir (16 à 36 heures après la prise du comprimé), les percentiles 5/95 ont été compris entre 12 et 26 s chez les patients traités à 20 mg une fois par jour et entre 12 et 26 s chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et traités à 15 mg une fois par jour.
Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest sont également allongées de manière dose-dépendante ; leur utilisation n'est toutefois pas recommandée pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Il n'est pas nécessaire de surveiller en routine les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban.
Cependant, si cela est cliniquement indiqué, les concentrations plasmatiques en rivaroxaban peuvent être mesurées à l'aide de tests quantitatifs anti-facteur Xa étalonnés (voir rubriques Propriétés pharmacocinétiques).
Efficacité et tolérance Prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire Le programme clinique de Xarelto a été conçu pour démontrer l'efficacité de Xarelto en prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire.
Lors de l'étude pivot en double aveugle ROCKET AF, 14 264 patients ont reçu soit Xarelto à 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 30 - 49 ml/min) soit de la warfarine dont la dose a été ajustée pour atteindre un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0).
La durée médiane de traitement a été de 19 mois et la durée globale de traitement a atteint jusqu'à 41 mois.
34,9 % des patients ont été traités par acide acétylsalicylique et 11,4 % par des anti-arythmiques de classe III, dont l'amiodarone.
Xarelto a été non-inférieur à la warfarine concernant la fréquence de survenue des AVC et des embolies systémiques hors SNC (critère principal d'efficacité composite).
Au sein de la population per protocole sous traitement, un évènement du critère principal d'efficacité, AVC ou embolie systémique, est survenu chez 188 patients sous rivaroxaban (1,7 % par an) et chez 241 patients sous warfarine (2,16 % par an) (HR 0,79 ; IC à 95%, 0,66-0,96 ; p<0,001 pour la non-infériorité).
Parmi tous les patients randomisés et analysés en intention de traiter, un évènement du critère principal d'efficacité est survenu chez 269 patients sous rivaroxaban (2,12% par an) et chez 306 patients sous warfarine (2,42% par an) (HR 0,88 ; IC à 95%, 0,74-1,03 ; p<0,001 pour la non infériorité ; p=0,117 pour la supériorité).
Les résultats pour les critères secondaires d'efficacité, testés par ordre hiérarchique au cours de l'analyse de la population en ITT sont décrits dans le tableau 3.
Parmi les patients du groupe warfarine, les valeurs de l'INR ont été comprises dans l'intervalle thérapeutique (2,0 à 3,0) durant 55 % du temps en moyenne (médiane 58 % ; interquartiles 43 et 71).
L'effet du rivaroxaban a été homogène au sein des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% de temps passé pour l'INR dans l'intervalle thérapeutique : 2,0 - 3,0), en quartiles de taille égale (p d'interaction =0,74).
Concernant les centres du quartile le plus élevé, le hazard ratio du rivaroxaban versus warfarine était de 0,74 (IC à 95 %, 0,49 à 1,12).
Les taux d'incidence des évènements constituant le critère principal de tolérance du médicament (évènements hémorragiques majeurs et saignements non majeurs cliniquement pertinents) ont été similaires dans les deux groupes de traitement (voir le tableau 4).
Tableau 3: Données d'efficacité de l'étude de phase III ROCKET AF Population de l'étude Analyse de l'efficacité au sein de la population en ITT atteint de fibrillation atriale non valvulaire Posologie Xarelto 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée) Fréquence des événements (pour 100 patient-années) Warfarine ajustement de la dose pour l'obtention d'un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0) Fréquence des événements (pour 100 patient-années) Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p, test de supériorité AVC et embolies systémiques hors SNC 269 (2,12) 306 (2,42) 0,88 (0,74 - 1,03) 0,117 AVC, embolies systémiques hors SNC et décès d'origine vasculaire 572 (4,51) 609 (4,81) 0,94 (0,84 - 1,05) 0,265 AVC, embolies systémiques hors SNC, décès d'origine vasculaire et infarctus du myocarde 659 (5,24) 709 (5,65) 0,93 (0,83 - 1,03) 0,158 AVC 253 (1,99) 281 (2,22) 0,90 (0,76 - 1,07) 0,221 Embolies systémiques hors SNC 20 (0,16) 27 (0,21) 0,74 (0,42 - 1,32) 0,308 Infarctus du myocarde 130 (1,02) 142 (1,11) 0,91 (0,72 - 1,16) 0,464 Tableau 4 : Données de tolérance de l'étude de phase III ROCKET AF Population de l'étude Patients atteints de fibrillation atriale non valvulairea Posologie Xarelto 20 mg en une seule prise par jour (15 mg en une seule prise par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée) Fréquence des événements (pour 100 patient-années) Warfarine ajustement de la dose pour l'obtention d'un INR cible de 2,5 (intervalle thérapeutique : 2,0 à 3,0) Fréquence des événements (pour 100 patient-années) Hazard Ratio (IC à 95 %) Valeur de p Evènements hémorragiques majeurs et saignements non majeurs cliniquement pertinents 1 475 (14,91) 1 449 (14,52) 1,03 (0,96 - 1,11) 0,442 Évènements hémorragiques majeurs 395 (3,60) 386 (3,45) 1,04 (0,90 - 1,20) 0,576 Décès par hémorragie* 27 (0,24) 55 (0,48) 0,50 (0,31 - 0,79) 0,003 Hémorragie affectant un organe critique* 91 (0,82) 133 (1,18) 0,69 (0,53 - 0,91) 0,007 Hémorragie intracrânienne* 55 (0,49) 84 (0,74) 0,67 (0,47 - 0,93) 0,019 Chute du taux d'hémoglobine* 305 (2,77) 254 (2,26) 1,22 (1,03 - 1,44) 0,019 Transfusion de 2 unités ou plus de concentrés de globules rouges ou de sang total* 183 (1,65) 149 (1,32) 1,25 (1,01 - 1,55) 0,044 Saignements non majeurs cliniquement pertinents 1 185 (11,80) 1 151 (11,37) 1,04 (0,96 - 1,13) 0,345 Mortalité toutes causes confondues 208 (1,87) 250 (2,21) 0.
85 (0,70-1,02) 0,073 a)         Population d'évaluation de la tolérance, sous traitement *           Significatif Traitement des TVP, des EP et prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP Le programme clinique de Xarelto a été conçu pour démontrer l'efficacité de Xarelto dans le traitement initial et la poursuite du traitement de la TVP aiguë et de l'EP et pour la prévention des récidives.
Plus de 9 400 patients ont été évalués dans le cadre de trois études cliniques randomisées, contrôlées, de phase III (Einstein DVT, Einstein PE et Einstein Extension) et une analyse poolée prédéfinie des études Einstein DVT et Einstein PE a également été conduite.
La durée de traitement globale combinée dans l'ensemble des études a atteint 21 mois.
Lors de l'étude Einstein DVT, 3 449 patients atteints de TVP aiguë ont été étudiés dans le cadre du traitement de la TVP et de la prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP (les patients présentant une EP symptomatique ont été exclus de cette étude).
La durée de traitement était de 3, 6 ou 12 mois, selon l'évaluation clinique de l'investigateur.
Au cours des 3 premières semaines de traitement de la TVP aiguë, le rivaroxaban a été administré en deux prises par jour de 15 mg.
Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.
Dans l'étude Einstein PE, 4 832 patients atteints d'une embolie pulmonaire aigüe ont été étudiés dans le cadre du traitement de l'embolie pulmonaire et la prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP.
La durée de traitement était de 3,6 ou 12 mois, selon l'évaluation clinique de l'investigateur.
Pour le traitement initial de l'embolie pulmonaire aigüe, la dose a été de 15 mg de rivaroxaban deux fois par jour pendant trois semaines.
Par la suite, la dose a été de 20 mg de rivaroxaban en une seule prise par jour.
Dans les deux études Einstein DVT et Einstein PE, le traitement comparateur était constitué d'énoxaparine administrée pendant au moins 5 jours en association avec un anti-vitamine K jusqu'à atteindre un TQ/INR compris dans l'intervalle thérapeutique (>= 2,0).
Le traitement a ensuite été poursuivi avec un antivitamine K dont la dose a été ajustée de façon à maintenir les valeurs du TQ/INR dans l'intervalle thérapeutique de 2,0 à 3,0.
Dans l'étude Einstein Extension, 1 197 patients atteints de TVP ou d'EP ont été étudiés dans le cadre de la prévention des récidives sous forme de TVP et d'EP.
La durée de traitement était, selon l'évaluation clinique de l'investigateur, de 6 ou 12 mois supplémentaires chez des patients préalablement traités pendant 6 à 12 mois pour une thrombose veineuse.
Le traitement par Xarelto à 20 mg en une seule prise par jour a été comparé à un placebo.
Les critères principaux et secondaires prédéfinis d'efficacité étaient identiques dans l'ensemble des études de phase III.
Le critère principal d'efficacité était la récidive symptomatique d'ETEV (évènements thromboemboliques veineux), critère composite réunissant les récidives de TVP ou les EP fatales ou non fatales.
Le critère secondaire d'efficacité était un critère composite réunissant les récidives de TVP, les EP n'ayant pas conduit au décès et la mortalité toutes causes confondues.
Lors de l'étude Einstein DVT (voir le tableau 5), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l'énoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal d'efficacité(p < 0,0001 [test de non-infériorité] ; hazard ratio : 0,680 [0,443 - 1,042] ; p = 0,076 [test de supériorité]).
Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d'efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été en faveur du rivaroxaban, avec un hazard ratio de 0,67 (IC à 95 % : 0,47 – 0,95, valeur norminale de p = 0,027).
Les valeurs de l'INR ont été comprises dans l'intervalle thérapeutique durant 60,3 % du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 189 jours et durant 55,4 %, 60,1 % et 62,8 % du temps respectivement pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois.
Dans le groupe énoxaparine/AVK, il n'a pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% temps passé pour l'INR dans l'intervalle thérapeutique : 2,0 - 3,0) en tertiles de taille égale et l'incidence des récidives de TVP (p d'interaction=0,932).
Concernant les centres du tertile le plus élevé, le hazard ratio du rivaroxaban versus warfarine était de 0,69 (IC à 95 % : 0,35 - 1,35).
Les taux d'incidence du critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) et du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs), ont été similaires dans les deux groupes de traitement.
Tableau 5 : Données d'efficacité et de tolérance de l'étude de phase III Einstein DVT Population de l'étude 3 449 patients atteints de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique Posologie et durée du traitement Xareltoa 3, 6 ou 12 mois N = 1 731 Énoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois N = 1 718 Récidive d'ETEV* symptomatique 36 (2,1 %) 51 (3,0 %) Récidive sous forme d'EP symptomatique 20 (1,2 %) 18 (1,0 %) Récidive sous forme de TVP symptomatique 14 (0,8 %) 28 (1,6 %) EP et TVP symptomatiques 1 (0,1 %) 0 EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue 4 (0,2 %) 6 (0,3 %) Evénements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents 139 (8,1 %) 138 (8,1 %) Événements hémorragiques majeurs 14 (0,8 %) 20 (1,2 %) a)         Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour b)         Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d'AVK puis AVK seul *           p < 0,0001 (non-infériorité avec un hazard ratio prédéfini de 2) ; hazard ratio : 0,680 (0,443 - 1,042), p = 0,076 (supériorité) Lors de l'étude Einstein PE (voir le tableau 6), la non-infériorité du rivaroxaban par rapport à l'énoxaparine/AVK a été démontrée pour le critère principal d'efficacité (p = 0,0026 (test de non-infériorité) ; hazard ratio : 1,123 [0,749 - 1,684].
Le bénéfice clinique net tel que prédéfini (critère principal d'efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,849 (IC à 95 % : 0,633 – 1,139, valeur norminale de p = 0,275).
Les valeurs de l'INR ont été comprises dans l'intervalle thérapeutique durant 63 % du temps en moyenne pour une durée moyenne de traitement de 215 jours et durant 57 %, 62 % et 65 % du temps respectivement pour chacun des groupes de traitement de durée prévue de 3, 6 et 12 mois.
Dans le groupe énoxaparine/AVK, il n'a pas été établi de relation claire entre le niveau moyen des différents centres classés en fonction du niveau de TTR (% temps passé pour l'INR dans l'intervalle thérapeutique : 2,0 - 3,0) en tertiles de taille égale et l'incidence des récidives de TVP (p d'interaction=0,082).
Concernant les centres du tertile le plus élevé, le hazard ratio du rivaroxaban versus warfarine était de 0,642 (IC à 95 % : 0,277 - 1,484).
Les taux d'incidence du critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents) ont été légèrement plus faibles dans le groupe de traitement rivaroxaban (10,3 % (249/2412)) que dans le groupe de traitement énoxapraine/AVK (11,4 % (274/2405)).
Les taux d'incidence du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs) ont été plus faibles dans le groupe rivaroxaban (1,1 % (26/2412) que dans le groupe énoxaparine/AVK (2,2 % (52/2405)) avec un hazard ratio de 0,493 (IC à 95 % : 0,308 – 0, 789).
Tableau 6 : Données d'efficacité et de tolérance de l'étude de phase III Einstein PE Population de l'étude 4 832 patients atteints d'une embolie pulmonaire aiguë symptomatique Posologie et durée du traitement Xareltoa 3, 6 ou 12 mois N = 2 419 Énoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois N = 2 413 Récidive d'ETEV* symptomatique 50 (2,1 %) 44 (1,8 %) Récidive sous forme d'EP symptomatique 23 (1 %) 20 (0,8 %) Récidive sous forme de TVP symptomatique 18 (0,7 %) 17 (0,7 %) EP et TVP symptomatiques 0 2 (< 0,1 %) EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue 11 (0,5 %) 7 (0,3 %) Evènements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents 249 (10,3 %) 274 (11,4 %) Événements hémorragiques majeurs 26 (1,1 %) 52 (2,2 %) a)         Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour b)         Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d'AVK puis AVK seul *           p < 0,0026 (non-infériorité avec un hazard ratio prédéfini de 2) ; hazard ratio : 1,123 (0,749 - 1,684) Une anlyse poolée prédéfinie des résultats des études Einstein DVT et Einstein PE a été conduite (voir le tableau 7).
Tableau 7 : Données d'efficacité et de tolérance de l'analyse poolée de phase III Einstein DVT et Einstein PE Population de l'étude 8 281 patients atteints d'une TVP ou embolie pulmonaire aiguë symptomatique Posologie et durée du traitement Xareltoa 3, 6 ou 12 mois N = 4 150 Énoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois N = 4 131 Récidive d'ETEV* symptomatique 86 (2,1 %) 95 (2,3 %) Récidive sous forme d'EP symptomatique 43 (1 %) 38 (0,9 %) Récidive sous forme de TVP symptomatique 32 (0,8 %) 45 (1,1 %) EP et TVP symptomatiques 1 (< 0,1 %) 2 (< 0,1 %) EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue 15 (0,4 %) 13 (0,3 %) Evènements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents 388 (9,4 %) 412 (10,0 %) Événements hémorragiques majeurs 40 (1,0 %) 72 (1,7 %) a)         Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg en une seule prise par jour b)         Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis administration concomitante d'AVK puis AVK seul *           p < 0,0001 (non-infériorité avec un hazard ratio prédéfini de 1,75) ; hazard ratio : 0,886 (0,661 - 1,186) Le bénéfice clinique net tel que prédifini (critère principal d'efficacité plus événements hémorragiques majeurs) dans l'analyse poolée a été rapporté avec un hazard ratio de 0,771 (IC à 95 % : 0,614 – 0,967) ; valeur nominale de p = 0,0244.
Dans l'étude Einstein Extension (voir le tableau 8), le rivaroxaban a été supérieur au placebo pour les critères principaux et secondaires d'efficacité.
Concernant le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs), une incidence numériquement plus élevée non significative a été observée chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour en comparaison au placebo.
Concernant le critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou saignements non majeurs cliniquement pertinents), les taux ont été plus élevés chez les patients traités par le rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour que chez les patients sous placebo.
Tableau 8 : Données d'efficacité et de tolérance de l'étude de phase III Einstein Extension Population de l'étude 1 197 patients, poursuite du traitement et prévention des récidives d'évènements thromboemboliques veineux Posologie et durée du traitement Xareltoa 6 ou 12 mois N = 602 Placebo 6 ou 12 mois N = 594 Récidive d'ETEV* symptomatique 8 (1,3 %) 42 (7,1 %) Récidive sous forme d'EP symptomatique 2 (0,3 %) 13 (2,2 %) Récidive de TVP symptomatique 5 (0,8 %) 31 (5,2 %) EP ayant conduit au décès/décès pour lequel une EP ne peut être exclue 1 (0,2 %) 1 (0,2 %) Événements hémorragiques majeurs 4 (0,7 %) 0 (0,0 %) Saignements non majeurs cliniquement pertinents 32 (5,4 %) 7 (1,2 %) a)         Rivaroxaban à 20 mg en une seule prise par jour *           p < 0,0001 (supériorité), hazard ratio : 0,185 (0,087 - 0,393) Population pédiatrique L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Xarelto dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des évènements thromboemboliques veineux.
Elle a par ailleurs accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Xarelto dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention des évènements thromboemboliques veineux.
Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

Rivaroxaban

Indications

Fonctionnement

XARELTO, 10 MG PPrinceps

XARELTO, 2,5 MG PPrinceps

XARELTO, 10 MG PPrinceps

XARELTO, 15 MG PPrinceps

XARELTO, 20 MG PPrinceps

XARELTO, 15 MG PPrinceps

XARELTO, 10 MG PPrinceps