Médicaments à base de Romiplostim au Maroc

Indications

Nplate est indiqué chez l'adulte splénectomisé présentant un purpura thrombopénique auto-immun (PTI) (idiopathique) chronique, réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines).
Nplate peut être envisagé comme traitement de seconde intention chez l'adulte non splénectomisé quand la chirurgie est contre-indiquée.
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Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, code ATC : B02BX04 Le romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de transcription intracellulaire via le récepteur à la thrombopoïétine (TPO) (connu aussi sous le nom cMpl) pour augmenter la production de plaquettes.
Le peptibody comprend le domaine Fc de l'immunoglobuline humaine IgG1 dont chaque sous-unité est liée au niveau C-terminal de façon covalente à une chaîne peptidique contenant deux domaines de liaison au récepteur à la TPO.
Le romiplostim n'a pas d'homologie de séquence d'acides aminés avec la TPO endogène.
Dans les études précliniques et cliniques, aucun anticorps anti-romiplostim n'a interagi avec la TPO endogène.
Données cliniques L'efficacité et la tolérance du romiplostim ont été évaluées pendant plus de 3 ans en traitement continu.
Dans les études cliniques, l'administration de romiplostim a permis d'obtenir une augmentation dose-dépendante du taux de plaquettes.
Le délai pour atteindre l'effet maximal sur le taux de plaquettes est approximativement de 10 à 14 jours indépendamment de la dose.
Après une administration unique sous-cutanée de 1 à 10 µg/kg de romiplostim chez des patients présentant un PTI, le pic du taux de plaquettes était 1,3 à 14,9 fois le taux avant instauration du traitement pendant une période de 2 à 3 semaines, et la réponse était variable d'un patient à l'autre.
Le taux de plaquettes des patients présentant un PTI et ayant reçu 6 injections hebdomadaires de 1 à 3 µg/kg de romiplostim était compris entre 50 et 450 x 109/l pour la majorité des patients.
Parmi les 271 patients traités par romiplostim pour PTI au cours des études cliniques, 55 (20 %) avait 65 ans ou plus, et 27 (10 %) avait 75 ans ou plus.
Aucune différence de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés ou plus jeunes dans les études contrôlées versus placebo.
Résultats des études pivotales contrôlées versus placebo La tolérance et l'efficacité de romiplostim ont été évaluées dans deux études cliniques en double-aveugle contrôlées versus placebo, chez des patients adultes présentant un PTI, représentatifs de l'intégralité de cette population et ayant reçu au moins un traitement avant l'entrée dans l'étude.
L'étude S1 (212) a évalué des patients non-splénectomisés ayant une réponse non satisfaisante ou ayant présenté une intolérance aux précédents traitements.
A l'inclusion, le diagnostic de PTI datait d'environ 2 ans et les patients avaient reçu en médiane 3 traitements différents pour leur PTI (intervalle de 1 à 7).
Les traitements antérieurs étaient les corticoïdes (90 % des patients), les immunoglobulines (76 %), le rituximab (29 %), les agents cytotoxiques (21 %), le danazol (11 %) et l'azathioprine (5 %).
Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 19 x 109/l à l'entrée dans l'étude.
L'étude S2 (105) a évalué des patients splénectomisés et présentant encore une thrombopénie.
A l'inclusion, le diagnostic de PTI datait d'environ 8 ans ; en plus de la splénectomie, les patients avaient reçu en médiane 6 traitements différents pour leur PTI (intervalle de 3 à 10).
Les traitements antérieurs étaient les corticoïdes (98 % des patients), les immunoglobulines (97 %), le rituximab (71 %), les agents cytotoxiques (68 %), le danazol (37 %) et l'azathioprine (24 %).
Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 14 x 109/l à l'entrée dans l'étude.
Les deux études présentaient la même méthodologie.
Les patients ( >= 18 ans) étaient randomisés selon un rapport 2 : 1 de façon à recevoir une dose initiale de romiplostim de 1 µg/kg ou un placebo.
Les patients recevaient une injection hebdomadaire sous-cutanée pendant 24 semaines.
Les doses étaient ajustées pour maintenir le taux de plaquettes (50 à 200 x 109/l).
Dans les deux études l'efficacité était évaluée par l'augmentation de la proportion de patients atteignant une réponse plaquettaire durable.
La posologie hebdomadaire moyenne chez les patients splénectomisés était de 3 µg/kg et de 2 µg/kg chez les patients non-splénectomisés.
Dans les deux études, une réponse plaquettaire durable a été atteinte chez une proportion significativement plus importante de patients recevant le romiplostim, comparé aux patients recevant le placebo.
Dans les études contrôlées versus placebo, après les 4 premières semaines de traitement, romiplostim a permis le maintien des taux de plaquettes >= 50 x 109/l chez 50 à 70 % des patients pendant une période de traitement de 6 mois.
Dans le groupe placebo, de 0 à 7 % des patients ont eu une réponse plaquettaire pendant les 6 mois de traitement.
Un résumé des critères d'efficacité est présenté ci-après.
Résumé des principaux résultats des études contrôlées versus placebo Etude 1 patients non-splénectomisés Etude 2 patients splénectomisés Etudes 1 & 2 combinées romiplostim (n = 41) Placebo (n = 21) romiplostim (n = 42) Placebo (n = 21) romiplostim (n = 83) Placebo (n = 42) Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire durable a 25 (61 %) 1 (5 %) 16 (38 %) 0 (0 %) 41 (50 %) 1 (2 %) (IC 95 %) (45 %, 76 %) (0 %, 24 %) (24 %, 54 %) (0 %, 16 %) (38 %, 61 %) (0 %, 13 %) p < 0,0001 0,0013 < 0,0001 Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire globale b 36 (88 %) 3 (14 %) 33 (79 %) 0 (0 %) 69 (83 %) 3 (7 %) (IC 95 %) (74 %, 96 %) (3 %, 36 %) (63 %, 90 %) (0 %, 16 %) (73 %, 91 %) (2 %, 20 %) p < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Nombre moyen de semaines avec réponse plaquettaire c 15 1 12 0 14 1 (SD) 3.
5 7.
5 7.
9 0.
5 7.
8 2.
5 p <0,0001 <0,0001 < 0,0001 Nombre (%) de patients ayant eu recours à un traitement d'urgenced 8(20 %) 13(62 %) 11(26%) 12 (57 %) 19(23 %) 25 (60 %) (IC 95 %) (9 %, 35 %) (38 %, 82 %) (14 %, 42 %) (34 %, 78 %) (14 %, 33 %) (43 %, 74 %) p 0,001 0,0175 < 0,0001 Nombre (%) de patients présentant une réponse plaquettaire durable à dose stablee 21 (51 %) 0 (0 %) 13 (31 %) 0 (0 %) 34 (41 %) 0 (0 %) (IC 95 %) (35 %, 67 %) (0 %, 16 %) (18 %, 47 %) (0 %, 16 %) (30 %, 52 %) (0 %, 8 %) p 0,0001 0,0046 < 0,0001 a La réponse plaquettaire durable était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire >= 50 x 109/l pendant au moins 6 semaines lors des semaines 18 à 25, en l'absence de traitement d'urgence à un quelconque moment de la période de traitement.
b La réponse plaquettaire globale était définie par une réponse plaquettaire durable ou transitoire.
La réponse plaquettaire transitoire était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire >= 50 x 107l pendant au moins 4 semaines lors des semaines 2 à 25 mais sans réponse plaquettaire durable.
Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse hebdomadaire pendant 8 semaines après avoir reçu un traitement d'urgence.
c Le nombre de semaines avec une réponse plaquettaire était défini par le nombre de semaines avec un taux de plaquettes >= 50 x 109/l pendant les semaines 2 à 25 de l'essai.
Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse dans les 8 semaines suivant l'administration de traitement d'urgence.
d Les traitements d'urgence étaient définis comme tout traitement administré en vue d'augmenter le taux de plaquettes.
Les patients ayant eu besoin de traitement de secours n'étaient pas pris en compte en ce qui concerne la réponse plaquettaire durable.
Les traitements de secours autorisés dans les essais étaient les IgIV, les transfusions de plaquettes, les immunoglobulines anti-D, et les corticoïdes.
e Une dose stable était définie par la dose plusmn 1 µg/kg maintenue pendant les 8 dernières semaines de traitement.
Réduction des traitements concomitants du PTI Dans les deux études contrôlées versus placebo en double aveugle, les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant l'étude (corticoïdes, danazol et/ou azathioprine).
Au début de l'étude, 21 patients non-splénectomisés et 18 splénectomisés recevaient certains de ces traitements concomitants (principalement des corticostéroïdes).
A la fin de la période de traitement, tous les patients splénectomisés ayant reçu du romiplostim (100 %) ont pu arrêter ou réduire la dose de plus de 25 % de leurs traitements concomitants du PTI, comparativement à 17 % des patients ayant reçu le placebo.
Soixante treize pourcents des patients non-splénectomisés ayant reçu du romiplostim ont pu arrêter ou réduire la dose de plus de 25 % de leurs traitements concomitants du PTI, par rapport à 50 % des patients ayant reçu le placebo (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Evènements hémorragiques Au cours du développement clinique dans le PTI, il a été observé une relation inverse entre les évènements hémorragiques et le taux de plaquettes.
Tous les évènements hémorragiques cliniquement significatifs (>= grade 3) sont survenus pour un taux de plaquettes < 30 x 109/l.
Tous les évènements hémorragiques >= grade 2 sont survenus quand les taux de plaquettes étaient < 50 x 109/l.
Aucune différence statistiquement significative sur l'incidence globale des évènements hémorragiques n'a été observée entre les patients recevant Nplate et les patients recevant le placebo.
Dans les deux études contrôlées versus placebo, 9 patients ont présenté des saignements considérés comme graves (5 [6,0 %] romiplostim, 4 [9,8 %] placebo ; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59 ; IC 95 % = (0,15-2,31)).
Des évènements hémorragiques de grade 2 ou plus ont été rapportés chez 15 % des patients traités par romiplostim et 34 % des patients recevant le placebo (Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,35 ; IC 95 % = (0,14-0,85)).