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Siméprévir
Indications
SIMEPREVIR est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) due au virus de génotype 4, en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine, chez les adultes ayant une maladie hépatique compensée avec un stade de fibrose F4 (cirrhose), avec ou sans co-infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), en échec après traitement par interféron (pégylé ou non) avec ou sans ribavirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).:
Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à action directe.Mécanisme d'action Le SIMEPREVIR est un inhibiteur spécifique de la sérine protéase NS3/4A du VHC, qui est essentielle pour la réplication virale.
Dans un essai biochimique, le SIMEPREVIR a inhibé l'activité protéolytique des protéases NS3/4A de VHC recombinantes de génotypes 1a et 1b, avec des valeurs Ki médianes de respectivement 0,5 nM et 1,4 nM.
Activité antivirale L'activité du SIMEPREVIR contre une sélection de réplicons chimériques de génotype 1a et 1b portant des séquences NS3 issues de patients infectés par le VHC jamais traités par IP, a abouti à des modifications médianes respectives des valeurs CE50 d'un facteur (FC) 1,4 (N = 78) et 0,4 (N = 59) comparativement au réplicon de génotype 1b de référence.
La valeur médiane était de FC=0.
3 (n=8) sur des isolats de génotype 4.
La présence de 50% de sérum humain a réduit par 2,4 fois l'activité du SIMEPREVIR sur réplicons.
Résistance Résistance dans les cultures cellulaires La résistance au SIMEPREVIR a été caractérisée uniquement dans les cellules contenant des réplicons de VHC de génotypes 1a et 1b.
La résistance au SIMEPREVIR n'a pas été caractérisée spécifiquement avec le VHC de génotype 4.
Persistance de substitutions associées à une résistance (dans le VHC de génotype 1) Dans les études de phase 2b et de phase 3, Dans l'analyse des données compilées de patients ayant reçu 150 mg de SIMEPREVIR en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, les variants résistants au SIMEPREVIR apparus sous traitement n'étaient plus détectables chez 90 patients sur 180 (50 %) à la fin des études après un suivi médian de 28 semaines (entre 0 et 70 semaines).
On ne connaît pas l'impact clinique à long terme de l'émergence ou de la persistance des substitutions associées à une résistance au SIMEPREVIR.
Résistance croisée (dans le VHC de génotype 1) On a montré que certaines des substitutions d'acides aminés de la protéase NS3 émergeant sous traitement qui sont détectées chez les patients traités par SIMEPREVIR n'ayant pas obtenu de RVS dans les études cliniques (par exemple, substitution R155K) diminuaient l'activité anti-VHC du télaprévir, du bocéprévir, et d'autres inhibiteurs des protéases NS3/4A.
Chez les patients n'obtenant pas de RVS, l'impact d'une exposition antérieure au SIMEPREVIR sur l'efficacité des traitements ultérieurs à base d'IP des protéases NS3/4A de VHC n'a pas été établi.
Il n'existe aucune donnée clinique sur l'efficacité de SIMEPREVIR chez les patients ayant des antécédents d'exposition aux inhibiteurs des protéases NS3/4A télaprévir ou bocéprévir.
Les variants résistant au SIMEPREVIR qui ont été étudiés sont restés sensibles aux inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques représentatifs de polymérase du VHC et aux inhibiteurs de NS5A.
Etude clinique évaluant l'intervalle QT L'effet du SIMEPREVIR à la dose de 150 mg une fois par jour et 350 mg une fois par jour pendant 7 jours sur l'intervalle QT a été évalué dans une étude croisée à 4 bras, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo et comparateur positif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) chez 60 sujets en bonne santé.
Aucune modification significative de l'intervalle QTc n'a été observée à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour ou à la dose suprathérapeutique de 350 mg une fois par jour.
Efficacité et sécurité clinique L'efficacité de SIMEPREVIR chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 a été évaluée dans deux études de phase 3 chez des patients naïfs de traitement (études C208 et C216), une étude de phase 3 chez des patients en rechute après un précédent traitement à base d'interféron (étude HPC3007) et une étude de phase 2b chez des patients en échec à un précédent traitement par peg-interféron et ribavirine (incluant les patients présentant une rechute, une réponse partielle ou une réponse nulle à un précédent traitement) (étude C206).
En outre, deux études de phase 3 en cours, menées chez des patients naïfs de traitement ou en échec à un précédent traitement (l'une chez des patients co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH-1, et l'autre chez des patients infectés par le VHC de génotype 4) ont fourni des données préliminaires sur la réponse pendant le traitement et la RVS.
Les patients en rechute après un précédent traitement étaient des patients ayant eu un taux indétectable d'ARN du VHC à la fin du précédent traitement à base d'interféron puis un taux détectable d'ARN du VHC pendant le suivi ; les répondeurs partiels au précédent traitement étaient des patients ayant présenté une diminution > 2 log10 par rapport aux valeurs initiales du taux d'ARN du VHC à la semaine 12 du précédent traitement et un taux détectable d'ARN du VHC à la fin du précédent traitement par peg-interféron et ribavirine ; les patients ayant eu une réponse nulle à un précédent traitement étaient des patients ayant présenté une diminution < 2 log10 du taux d'ARN du VHC à la semaine 12 d'un précédent traitement par peg-interféron et ribavirine.
Dans ces études, les patients avaient une hépatopathie compensée (incluant une cirrhose), un taux d'ARN du VHC d'au moins 10 000 UI/mL, et une histopathologie hépatique compatible avec une Hépatite C chronique (HCC).
Chez les patients naïfs de traitement ou en rechute après un précédent traitement, la durée globale du traitement par peg-interféron alfa et ribavirine dans les études de phase 3 était guidée par la réponse.
Chez ces patients, la durée totale programmée du traitement contre le VHC était de 24 semaines si les critères suivants de traitement guidé par la réponse (TGR) sous traitement, définis par le protocole, étaient réunis : taux d'ARN du VHC indétectable ou < 25 UI/mL, détectables à la semaine 4 ET taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 12.
Les taux plasmatiques d'ARN du VHC ont été mesurés à l'aide du dosage de VHC Roche COBAS® TaqMan® (version 2.
0), à utiliser avec le Système High Pure (LIQ de 25 UI/mL et limite de détection de 15 UI/mL).
Des règles d'arrêt du traitement contre le VHC ont été utilisées pour garantir l'arrêt du traitement en temps opportun chez les patients ayant une réponse virologique insuffisante.
Dans l'étude de phase 2b, la RVS (guérison virologique) était définie comme la présence de taux indétectables d'ARN du VHC 24 semaines après la date prévue de fin de traitement.
Dans les études de phase 3, elle était définie comme un taux d'ARN du VHC indétectable ou détectable mais < 25 UI/mL 12 semaines après la date prévue de fin de traitement.
Efficacité chez l'adulte infecté par le VHC de génotype 1 naïf de tout traitement Étude C208 (QUEST 1) et étude C216 (QUEST 2) L'efficacité de SIMEPREVIR chez des patients naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 1 a été démontrée dans deux études multicentriques de phase 3, randomisées, en double aveugle contrôlées versus placebo, à 2 bras (étude C208 et étude C216).
Le schéma des deux études était similaire.
Les patients recevaient 12 semaines de traitement par une prise quotidienne de 150 mg de SIMEPREVIR ou de placebo associé à du peg-interféron alfa-2a (études C208 et C216) ou du peg-interféron alfa-2b (étude C216) et de la ribavirine, suivies de 12 ou 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa et ribavirine conformément aux critères de TGR sous traitement définis dans le protocole.
Les patients des groupes contrôle recevaient 48 semaines de peg-interféron alfa-2a ou -2b et de ribavirine.
Dans l'analyse des données compilées des études C208 et C216, l'âge médian des 785 patients inclus était de 47 ans (18 à 73 ans) ; 56 % étaient des hommes ; 91 % étaient blancs, 7 % noirs ou afro-américains, 1 % asiatiques et 17 % hispaniques ; 23 % avaient un indice de masse corporelle (IMC) >= 30 kg/m2 ; 78 % avaient des taux d'ARN du VHC > 800 000 UI/mL ; 74 % avaient un score de fibrose METAVIR F0, F1 ou F2, 16 % un score de fibrose METAVIR F3, et 10 % un score de fibrose METAVIR F4 (cirrhose) ; 48 % avaient une infection à VHC de génotype 1a, et 51 % une infection à VHC de génotype 1b ; 29 % avaient un génotype IL28B CC, 56 % un génotype IL28B CT et 15 % un génotype IL28B TT.
Dans l'étude C208, tous les patients ont reçu du peg-interféron alfa-2a ; dans l'étude C216, 69 % des patients ont reçu du peg-interféron alfa-2a et 31 % du peg-interféron alfa-2b.
Le tableau 6 présente les taux de réponse observés chez les adultes infectés par le VHC de génotype 1 naïfs de traitement.
Tableau 6: Résultat du traitement chez les patients adultes naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 1 (données compilées des études C208 et C216 ; analyse en intention de traiter) Résultat du traitement SIMEPREVIR N = 521 Placebo N = 264 % (n/N) % (n/N) RVS12 globale 80 % (419/521)1 50 % (132/264) Résultat pour les patients sans RVS12 Echec sous traitement2 8 % (42/521) 33 % (87/264) Rechute virologique3 11 % (51/470) 23 % (39/172) RVS12 manquante4 2 % (13/521) 2 % (6/264) SIMEPREVIR : 150 mg de SIMEPREVIR pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a ou -2b et à la ribavirine pendant 24 ou 48 semaines ; Placebo : placebo pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a ou -2b et à la ribavirine pendant 48 semaines.
RVS12 : réponse virologique soutenue 12 semaines après la date prévue de fin de traitement (FT).
1 p < 0,001 2 L'échec sous traitement était défini comme la proportion de patients ayant un taux détectable confirmé d'ARN du VHC en fin de traitement (y compris, notamment, les patients répondant aux règles d'arrêt du traitement précisées dans le protocole et/ou présentant un échapement virologique).
3 Les taux de récidive virale sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin réelle du traitement.
Inclut 4 patients traités par SIMEPREVIR ayant présenté une récidive après une RVS12.
4 Patients dont les données sont manquantes au moment de l'évaluation de la RVS.
Quatre-vingt huit pourcent (n = 459/521) des patients traités par SIMEPREVIR ont répondu aux critères de TGR définis dans le protocole (taux d'ARN du VHC indétectable ou < 25 UI/mL, détectables à la semaine 4 et taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 12) pour diminuer la durée du traitement (24 semaines) ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 88 %.
Soixante-dix huit pourcent (n = 404/521) des patients traités par SIMEPREVIR avaient un taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 4 (RVR) ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 90 %, alors que 8 % des patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du traitement ont présenté une rechute virologique.
La proportion de patients traités par SIMEPREVIR ayant un taux d'ARN du VHC < 25 UI/mL, détectable à la semaine 4 était de 13 % (n = 70/521) ; 67 % ont atteint une RVS12, alors que 23 % ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du traitement ont présenté une rechute virologique.
À la semaine 4, sept pourcent (n = 35/521) des patients traités par SIMEPREVIR avaient un taux d'ARN du VHC >= 25 UI/mL ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 20 %.
Les taux de RVS12 par sexe, âge, origine ethnique, IMC, sous-type de génotype du VHC, taux initial d'ARN du VHC (inférieur ou égal à 800 000 UI/mL, supérieur à 800 000 UI/mL), score de fibrose METAVIR et génotype IL28B étaient statistiquement significativement supérieurs dans le groupe SIMEPREVIR comparativement au groupe placebo.
Le tableau 7 présente les taux de RVS par score de fibrose METAVIR et génotype IL28B.
Tableau 7 : Taux de RVS12 par score de fibrose METAVIR et génotype IL28B chez des patients adultes naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 1 (données compilées des études C208 et C216) Sous-groupe SIMEPREVIR Placebo % (n/N) % (n/N) Score de fibrose METAVIR F0-2 84 % (317/378) 55 % (106/192) F3-4 68 % (89/130) 36 % (26/72) F4 60 % (29/48) 34 % (11/32) Génotype IL28B CC 95 % (144/152) 80 % (63/79) CT 78 % (228/292) 41 % (61/147) TT 61 % (47/77) 21 % (8/38) SIMEPREVIR : 150 mg de SIMEPREVIR pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a ou -2b et à la ribavirine pendant 24 ou 48 semaines ; Placebo : placebo pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a ou -2b et à la ribavirine pendant 48 semaines.
RVS12 : réponse virologique soutenue12 semaines après la date prévue de fin de traitement.
L'expérience clinique du SIMEPREVIR avec le peginterféron alfa-2b est plus limitée qu'avec le peginterféron alfa-2a et les données suggèrent un taux de réponse moins important avec le peginterféron alfa 2b.
Efficacité chez l'adulte infecté par le VHC de génotype 1 en échec à un précédent traitement Étude HPC3007 (PROMISE) Il s'agissait d'une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, comportant 2 bras, menée chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 rechuteurs à un traitement précédent à base d'interféron.
Les patients ont reçu 12 semaines de traitement par une prise quotidienne de 150 mg de SIMEPREVIR ou de placebo, plus peg-interféron alfa-2a et ribavirine, suivies de 12 ou 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa-2a et ribavirine conformément aux critères de TGR définis dans le protocole.
Les patients du groupe contrôle ont reçu 48 semaines de peg-interféron alfa-2a et de ribavirine.
Les 393 patients recrutés dans l'étude HPC3007 avaient un âge médian de 52 ans (plage : 20 à 71 ans) ; 66 % étaient des hommes ; 94 % étaient blancs, 3 % noirs ou afro-américains, 2 % asiatiques et 7 % hispaniques ; 26 % avaient un IMC >= 30 kg/m2 ; 84 % avaient un taux d'ARN du VHC > 800 000 UI/mL ; 69 % avaient un score de fibrose METAVIR de F0, F1 ou F2, 15 % un score de fibrose METAVIR de F3, et 15 % un score de fibrose METAVIR de F4 (cirrhose) ; 42 % avaient une infection à VHC de génotype 1a, et 58 % une infection à VHC de génotype 1b ; 24 % avaient un génotype IL28B CC, 64 % un génotype IL28B CT et 12 % un génotype IL28B TT.
Le traitement précédent anti-VHC à base d'interféron était une association de peg-interféron alfa-2a/ribavirine (68 %) ou de peg-interféron alfa-2b/ribavirine (27 %).
Le tableau 8 présente les taux de réponse dans les groupes traités par SIMEPREVIR et placebo chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 rechuteurs à un traitement précédent à base d'interféron.
Tableau 8 : Résultat du traitement chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 rechuteurs à un traitement précédent à base d'interféron (étude HPC3007 ; analyse en intention de traiter) Résultat du traitement SIMEPREVIR N = 260 % (n/N) Placebo N = 133 % (n/N) RVS12 globale 79 % (206/260)1 37 % (49/133) Résultat pour les patients sans RVS12 Echec sous traitement2 3 % (8/260) 27 % (36/133) Rechute virologique3 19 % (46/249) 48 % (45/93) RVS12 manquante4 2 % (5/260) 4 % (5/133) SIMEPREVIR : 150 mg de SIMEPREVIR pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 24 ou 48 semaines ; Placebo : placebo pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 48 semaines.
RVS12 : réponse virologique soutenue 12 semaines après la date prévue de fin de traitement.
1 p < 0,001 2 L'échec sous traitement était défini comme la proportion de patients ayant un taux détectable confirmé d'ARN du VHC en fin de traitement (y compris, notamment, les patients répondant aux règles d'arrêt du traitement précisées dans le protocole et/ou présentant un échappement virologique).
3 Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin réelle du traitement, et ayant au moins une évaluation du taux d'ARN du VHC en suivi.
Ceci inclut 5 patients traités par SIMEPREVIR ayant présenté une rechute après une RVS12.
4 Patients pour lesquels des données sont manquantes au moment de l'évaluation de la RVS.
93 % (n = 241/260) des patients traités par SIMEPREVIR ont répondu aux critères de TGR définis par le protocole (taux d'ARN du VHC < 25 UI/mL, détectable ou indétectable à la semaine 4 et taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 12) ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 83 %.
Soixante-dix-sept pour cent (n = 200/260) des patients traités par SIMEPREVIR avaient un taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 4 (RVR) ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 87 %, alors que 13 % des patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du traitement ont présenté une rechute virale.
La proportion de patients traités par SIMEPREVIR ayant un taux d'ARN du VHC < 25 UI/mL, détectable à la semaine 4 était de 18 % (n = 47/260) ; 60 % ont présenté une RVS12, alors que 40 % ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du traitement ont présenté une rechute virale.
À la semaine 4, cinq pour cent (n = 12/260) des patients traités par SIMEPREVIR avaient un taux d'ARN du VHC >= 25 UI/mL ; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 42 %.
Les taux de RVS12 par sexe, âge, origine ethnique, IMC, sous-type de génotype du VHC, taux initial d'ARN du VHC (inférieur ou égal à 800 000 UI/mL, supérieur à 800 000 UI/mL), traitement anti-VHC antérieur, score de fibrose METAVIR et génotype IL28B étaient statistiquement significativement supérieurs dans le groupe SIMEPREVIR comparé au groupe placebo Le tableau 9 présente les taux de RVP par score de fibrose METAVIR et génotype IL28B.
Tableau 9 : Taux de RVS12 par score de fibrose METAVIR et génotype IL28B chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 rechuteurs à un traitement précédent à base d'interféron (étude HPC3007) Sous-groupe SIMEPREVIR Placebo % (n/N) % (n/N) Score de fibrose METAVIR F0-2 82 % (137/167) 41 % (40/98) F3-4 73 % (61/83) 24 % (8/34) F4 74 % (29/39) 26 % (5/19) Génotype IL28B CC 89 % (55/62) 53 % (18/34) CT 78 % (131/167) 34 % (28/83) TT 65 % (20/31) 19 % (3/16) SIMEPREVIR : 150 mg de SIMEPREVIR pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 24 ou 48 semaines ; Placebo : placebo pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 48 semaines.
RVS12 : réponse virologique soutenue 12 semaines après la date prévue de fin de traitement.
Étude C206 (ASPIRE) Il s'agissait d'une étude de phase 2b randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, comportant 7 bras, menée chez des patients infectés par le VHC de génotype 1, en échec de traitement antérieur par peg-interféron alfa et ribavirine (y compris les patients rechuteurs, répondeurs partiels ou répondeurs nuls à un traitement précédent).
Les patients ont reçu pendant 12, 24 ou 48 semaines une dose de 100 mg ou 150 mg de SIMEPREVIR ainsi que 48 semaines de peg-interféron alfa-2a et de ribavirine, ou 48 semaines de placebo en association à 48 semaines de peg-interféron alfa-2a et de ribavirine.
L'âge médian des 462 patients inclus dans l'étude C206 était de 50 ans (20 à 69 ans) ; 67 % étaient des hommes ; 93 % étaient blancs, 5 % noirs ou afro-américains et 2 % asiatiques ; 25 % avaient un IMC >= 30 kg/m2 ; 86 % avaient un taux d'ARN du VHC > 800 000 UI/mL ; 63 % avaient un score de fibrose METAVIR F0, F1 ou F2, 19 % un score de fibrose METAVIR F3, et 18 % un score de fibrose METAVIR F4 (cirrhose) ; 41 % avaient une infection à VHC de génotype 1a, et 58 % une infection à VHC de génotype 1b ; 18 % avaient un génotype IL28B CC, 65 % un génotype IL28B CT et 18 % un génotype IL28B TT (informations disponibles pour 328 patients).
Quarante pour cent des patients présentaient une rechute, 35 % une réponse partielle, et 25 % une réponse nulle à un traitement précédent par peg-interféron alfa et ribavirine.
Cent quatre-vingt-dix-neuf patients ont reçu 150 mg de SIMEPREVIR une fois par jour (analyse des données compilées), parmi lesquels 66 patients ont reçu SIMEPREVIR pendant 12 semaines et 66 patients ont reçu un placebo en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine.
Le tableau 10 présente les taux de réponse dans les groupes SIMEPREVIR et placebo chez les patients répondeurs partiels ou nuls à un traitement précédent.
Tableau 10 : Résultat du traitement chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 en échec à un précédent traitement par peg-interféron alfa et ribavirine (étude C206 ; patients répondeurs partiels ou nuls) Résultat du traitement SIMEPREVIR 150 mg 12 semaines SIMEPREVIR 150 mg (données compilées) Placebo N = 66 N = 199 N = 66 % (n/N) % (n/N) % (n/N) RVS24 Répondeurs partiels à un traitement précédent 65 % (15/23) 75 % (52/69)1 9 % (2/23) Répondeurs nuls à un traitement précédent 53 % (9/17) 51 % (26/51)2 19 % (3/16) Résultat pour les patients sans RVS24 Echec virologique sous traitement3 Répondeurs partiels à un traitement précédent 22 % (5/23) 16 % (11/69) 78 % (18/23) Répondeurs nuls à un traitement précédent 35 % (6/17) 29 % (15/51) 75 % (12/16) Rechute virologique4 Répondeurs partiels à un traitement précédent 6 % (1/17) 5 % (3/56) 50 % (2/4) Répondeurs nuls à un traitement précédent 18 % (2/11) 28 % (10/36) 25 % (1/4) SIMEPREVIR 150 mg : 150 mg de SIMEPREVIR pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 48 semaines ; SIMEPREVIR 150 mg (données compilées) : 150 mg de SIMEPREVIR pendant 12, 24 ou 48 semaines en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 48 semaines ; Placebo : placebo en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 48 semaines.
RVS24 : réponse virologique soutenue 24 semaines après la date prévue de fin de traitement.
1 p < 0,001 2 p = 0,001 3 L'échec virologique sous traitement était défini comme la proportion de patients ayant répondu aux règles d'arrêt du traitement précisées dans le protocole (incluant les règles d'arrêt pour échappement virologique) ou ayant un taux détectable d'ARN du VHC en fin de traitement (pour les patients ayant terminé le traitement).
4 Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du traitement, et ayant au moins une évaluation du taux d'ARN du VHC lors du suivi.
Les taux de RVS24 étaient supérieurs chez les patients traités par SIMEPREVIR comparé aux patients sous placebo en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine, indépendamment du génotype/sous-type de VHC, du score de fibrose METAVIR et du génotype IL28B.
Le tableau 11 présente les taux de RVS par score de fibrose METAVIR.
Tableau 11: Taux de RVS24 par score de fibrose METAVIR chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 en échec à un précédent traitement par peg-interféron alfa et ribavirine (étude C206 ; patients répondeurs partiels ou nuls) Score de fibrose METAVIR Patients répondeurs partiels à un traitement précédent Patients répondeurs nuls à un traitement précédent SIMEPREVIR 150 mg (données compilées) % (n/N) Placebo % (n/N) SIMEPREVIR 150 mg (données compilées) % (n/N) Placebo % (n/N) F0-2 79 % (38/48) 8 % (1/12) 66 % (19/29) 23 % (3/13) F3-4 67 % (14/21) 10 % (1/10) 33 % (7/21) 0 % (0/3) F4 82 % (9/11) 0 % (0/2) 31 % (4/13) 0 % (0/2) SIMEPREVIR 150 mg (données compilées) 150 mg de SIMEPREVIR pendant 12, 24 ou 48 semaines en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 48 semaines ; Placebo : placebo pendant 12 semaines en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 48 semaines.
RVS24 : réponse virologique soutenue 24 semaines après la date prévue de fin de traitement.
Efficacité chez l'adulte présentant une co-infection par le VHC de génotype 1 et le VIH Etude C212 Il s'agit d'une étude en cours de phase 3, en ouvert, à un seul groupe, menée chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHC de génotype 1, n'ayant jamais été traités ou en échec de traitement antérieur contre le VHC par peg-interféron alfa et ribavirine (y compris les patients rechuteurs, répondeurs partiels ou répondeurs nuls à un traitement précédent).
Les patients non cirrhotiques naïfs de traitement ou en rechute après un précédent traitement ont reçu 12 semaines de traitement par une prise quotidienne de 150 mg de SIMEPREVIR, plus peg-interféron alfa-2a et ribavirine, suivies de 12 ou 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa-2a et ribavirine conformément aux critères de TGR définis dans le protocole.
Les patients n'ayant pas répondu au traitement précédent (réponse partielle ou nulle) et tous les patients cirrhotiques (score de fibrose METAVIR F4) ont reçu 36 semaines de peg-interféron alfa-2a et ribavirine après les 12 semaines initiales de traitement par SIMEPREVIR en association au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine.
L'âge médian des 106 patients inclus était de 48 ans (27 à 67 ans) ; 85 % étaient des hommes ; 82 % étaient blancs, 14 % noirs ou afro-américains, 1 % asiatiques et 6 % hispaniques ; 12 % avaient un IMC > 30 kg/m2 ; 86 % avaient un taux d'ARN du VHC >= 800 000 UI/mL ; 68 % avaient un score de fibrose METAVIR F0, F1 ou F2, 19 % un score de fibrose METAVIR F3, et 13 % un score de fibrose METAVIR F4 ; 82 % avaient une infection à VHC de génotype 1a, et 17 % une infection à VHC de génotype 1b ; 27 % avaient un génotype IL28B CC, 56 % un génotype IL28B CT et 17 % un génotype IL28B TT ; 50 % (n = 53) étaient des patients naïfs de tout traitement contre le VHC, 14 % (n = 15) des patients en rechute après un précédent traitement, 9 % (n = 10) des patients répondeurs partiels à un précédent traitement, et 26 % (n = 28) des patients répondeurs nuls à un précédent traitement.
Quatre-vingt-huit pour cent (n = 93) des patients étaient sous traitement antirétroviral hautement actif ((HAART, highly active antiretroviral therapy), les antirétroviraux anti-VIH les plus utilisés étant les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et l'inhibiteur de l'intégrase raltégravir.
Lors de l'inclusion, les taux médians d'ARN du VIH-1 et le nombre médian de CD4+ chez les patients qui n'étaient pas sous HAART étaient respectivement de 4,18 log10 copies/mL (1,3 à 4,9 log10 copies/mL) et 677 x 106 cellules/l (489 à 1 076 x 106 cellules/l).
Chez les patients sous HAART, le taux médian de CD4+ à l'inclusion était de 561 x 106 cellules/mL (275 à 1 407 x 106 cellules/mL).
Au moment de l'analyse de cette étude en cours, 91 % des patients (n = 96) avaient terminé le traitement par SIMEPREVIR et 48 % des patients (38 patients naïfs de traitement et 13 patients rechuteurs après un précédent traitement) avaient terminé le traitement par peg-interféron et ribavirine.
Chez les patients naïfs et rechuteurs répondant aux TGR définis dans le protocole et ayant reçu 24 semaines de traitement au total, les taux de RVS4 et RVS12 étaient respectivement de 86 % (n = 30/35) et 77 % (n = 10/13).
Six patients naïfs de traitement et 1 patient rechuteur après un précédent traitement étaient encore sous traitement.
Huit des 10 patients répondeurs partiels à un traitement précédent (80 %) et 19 des 28 patients répondeurs nuls à un précédent traitement (68 %) étaient encore sous traitement.
Aucun patient n'a présenté d'échec virologique au VIH, défini comme un taux confirmé d'ARN du VIH-1 >= 200 copies/mL après un taux antérieur < 50 copies/mL.
Efficacité chez l'adulte infecté par le VHC de génotype 4 Étude HPC3011 (RESTORE) 11 s'agit d'une étude en cours de phase 3, en ouvert, à un seul bras, menée chez des patients infectés par le VHC de génotype 4, naïfs de traitement ou présentant un échec de traitement antérieur par peg-interféron alfa et ribavirine (y compris les patients rechuteurs, répondeurs partiels ou répondeurs nuls à un précédent traitement).
Les patients naïfs de traitement ou rechuteurs après un précédent traitement ont reçu une dose quotidienne de 150 mg de SIMEPREVIR associée au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 12 semaines, suivies de 12 ou 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa-2a et ribavirine conformément aux critères de TGR définis dans le protocole.
Les patients n'ayant pas répondu à un précédent traitement (réponse partielle ou nulle) ont reçu une dose quotidienne de 150 mg de SIMEPREVIR associée au peg-interféron alfa-2a et à la ribavirine pendant 12 semaines, suivie de 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa-2a et ribavirine.
Début 2013, une analyse intermédiaire des résultats de l'étude HPC3011 a été effectuée.
Cent sept patients infectés par le VHC de génotype 4 avaient été inclus.
L'âge médian était de 49 ans.
La majorité des sujets étaient blancs (72,0%) et 21,5% étaient des femmes.
Au total, 28,8 % des sujets avaient un score de fibrose METAVIR F4.
La majorité des sujets avaient un génotype IL28B CT (57,5%) ou TT (34,9%).
Lors de l'analyse intermédiaire, tous les patients avaient reçu le traitement de l'essai, 35 étaient naïfs de traitement contre le virus de l'hépatite C, 22 étaient rechuteurs après un précédent traitement, 10 étaient répondeurs partiels et 40 répondeurs nuls après un précédent traitement.
Quatre vingt six patients (80,4%) avaient terminé le traitement par SIMEPREVIR et 20 patients (18,7%) avaient terminé le traitement par peg-interféron et ribavirine.
Aucun sujet n'était sorti de l'étude de façon prématurée.
Au moment de cette analyse intermédiaire, la RVS 12 pouvait être évaluée pour 9 patients (3 naïfs de traitement et 6 rechuteurs après un précédent traitement).
Sept (77,8%) ont obtenu une RVS 12 : 3/3 (100%) des patients naïfs de traitement et 4/6 (66,7%) des patients rechuteurs après un précédent traitement.
Quarante sept des 57 patients qui étaient éligibles à un traitement guidé par la réponse (TGR, c'est-à-dire naïfs de traitement et rechuteurs après un précédent traitement) ont atteints les critères de TGR (taux d'ARN du VHC < 25 UI/ml détectable ou indétectable à la semaine 4 et taux d'ARN du VHC < 25 UI/ml indétectable à la semaine 12), et ont donc eu une durée recommandée de traitement par peg-interféron et ribavirine de 24 semaines.
Vingt de ces patients ont déjà terminé leur traitement de 24 semaines par peg-interféron et ribavirine.
Cinq patients n'ont pas atteints les critères de TGR.
Le TGR n'a pas pu être évaluée chez 5 patients (1 patient, rechuteur après un précédent traitement, a arrêté le traitement avant la semaine 4 en raison d'un évènement indésirable et 4 patients, tous naïfs de traitement, n'avaient pas encore effectué leur visite de la semaine 12).
Une réponse virologique rapide (RVR ; taux d'ARN du VHC < 25 UI/ml indétectable à la semaine 4) et un taux d'ARN du VHC <25 UI/ml détectable ou indétectable à la semaine 4 a été atteint chez 28 (80,0%) et 31 (88,6%) des 35 patients naïfs de traitement, par 18 (90,0%) et 19 (95,0%) des 20 patients rechuteurs après un précédent traitement, par 4 (40,0%) et 9 (90,0%) des 10 patients répondeurs partiels après un précédent traitement et par 19 (48.
7%) et 30 (76,9%) des 39 patients répondeurs nuls à un traitement précédent.
Les données permettant d'évaluer une réponse virologique rapide complète (RVRc ; taux d'ARN du VHC < 25 UI/ml indétectable à la semaine 12) étaient disponibles pour 89 des 107 patients.
Une RVRc a été atteinte par 28 (93,3%) des 30 patients naïfs de traitement, par 19 (95,0%) des 20 patients rechuteurs à un traitement précédent, par 8 (88,9%) des 9 patients répondeurs partiels à un traitement précédent et par 20 (66,7%) des 30 patients répondeurs nuls à un traitement précédent, au vu des mesures du taux d'ARN du VHC sous traitement à la semaine 12.
Les données disponibles suggèrent que l'efficacité et la sécurité de SIMEPREVIR chez les patients infectés par le VHC de génotype 4 sont similaires à celles observées chez les patients infectés par le VHC de génotype 1.
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