Médicaments à base de Telbivudine au Maroc

Indications

Sebivo est indiqué dans le traitement de l'hépatite B chronique chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une réplication virale, d'une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées.
Pour les détails de l'étude et les caractéristiques spécifiques des patients sur lesquels cette indication est basée, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.
t

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse, code ATC : J05AF11 La telbivudine est un analogue nucléosidique de synthèse de la thymidine doté d'une activité contre l'ADN polymérase du VHB.
Elle est efficacement phosphorylée par les kinases cellulaires en une forme triphosphatée active, qui possède une demi-vie intracellulaire de 14 heures.
La telbivudine-5'-triphosphate inhibe l'ADN polymérase du VHB (transcriptase inverse) par compétition avec le substrat naturel, la thymidine-5'-triphosphate.
L'incorporation de telbivudine-5'-triphosphate dans l'ADN viral bloque l'élongation de la chaîne d'ADN, entraînant une inhibition de la réplication du VHB.
La telbivudine est un inhibiteur de la synthèse du premier brin du VHB (CE50 = 0,4-1,3 µM) et du deuxième brin (CE50 = 0,12-0,24 µM), et présente une nette préférence pour l'inhibition de la production du deuxième brin.
A l'inverse, à des concentrations allant jusqu'à 100 µM, la telbivudine-5'-triphosphate n'a pas inhibé les ADN polymérases cellulaires alpha, béta ou gamma.
Au cours de tests relatifs à la structure mitochondriale, à la fonction mitochondriale et à la teneur en ADN, la telbivudine n'a induit aucune toxicité notable à des concentrations atteignant 10 µM, et n'a pas augmenté la production d'acide lactique in vitro.
L'activité antivirale in vitro de la telbivudine a été étudiée dans la lignée cellulaire hépatique humaine 2.
2.
15 exprimant le VHB.
La concentration de telbivudine inhibant efficacement 50 % de la synthèse virale (CE50) était d'environ 0,2 µM.
L'activité antivirale de la telbivudine est spécifique des virus de l'hépatite B et des Hepadnavirus apparentés.
La telbivudine n'était pas active contre le VIH in vitro.
L'absence d'activité de la telbivudine contre le VIH n'a pas été évaluée au cours d'essais cliniques.
Expérience clinique La tolérance et l'efficacité d'un traitement à long terme (104 semaines) par Sebivo ont été évaluées au cours de deux études contre comparateur actif ayant inclus 1 699 patients atteints d'hépatite B chronique (NV-02B-007 GLOBE et NV-02B-015).
Etude NV-02B-007 GLOBE L'étude NV-02B-007 GLOBE est une étude internationale de phase III, randomisée, réalisée en double aveugle et comparant la telbivudine à la lamivudine sur une période de traitement de 104 semaines chez 1 367 patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs atteints d'hépatite B chronique et n'ayant jamais été traités par inhibiteurs nucléosidiques.
La majorité de la population incluse était d'origine asiatique.
Les génotypes du VHB les plus fréquents étaient les génotypes B (26 %) et C (51 %).
Un faible nombre de patients d'origine caucasienne (98 au total) ont été traités par telbivudine.
L'analyse principale des données a été réalisée après que tous les patients aient atteint la semaine 52.
Patients AgHBe positifs : L'âge moyen des patients était de 32 ans, 74 % étaient de sexe masculin, 82 % étaient Asiatiques, 12 % Caucasiens et 6 % avaient reçu un traitement préalable par interféron alpha.
Patients AgHBe négatifs : L'âge moyen des patients était de 43 ans, 79 % étaient de sexe masculin, 65 % étaient Asiatiques, 23 % Caucasiens et 11 % avaient reçu un traitement préalable par interféron alpha.
Résultats à la semaine 52 Les critères d'efficacité clinique et virologique ont été évalués séparément chez les patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs.
Le critère d'évaluation principal de la réponse thérapeutique était un critère d'évaluation sérologique composite, défini par une réduction du taux de l'ADN du VHB < 5 log10 copies/ml associée soit à une perte de l'AgHBe sérique ou à une normalisation des taux d'ALAT.
Les critères d'évaluation secondaires incluaient la réponse histologique, la normalisation du taux d'ALAT et diverses autres mesures de l'efficacité antivirale.
Indépendamment des caractéristiques initiales, la majorité des patients traités par Sebivo a présenté des réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques au traitement.
Des taux initiaux d'ALAT > 2 x LSN et d'ADN du VHB < 9 log10 copies/ml ont été associés à des taux plus élevés de séroconversion AgHBe chez les patients AgHBe positifs.
Les patients ayant des taux d'ADN du VHB < 3 log10 copies/ml à la semaine 24 ont eu une réponse optimale au traitement ; inversement, les patients ayant des taux d'ADN du VHB > 4 log10 copies/ml à la semaine 24 présentaient des résultats moins favorables à la semaine 52.
Chez les patients AgHBe positifs, la réponse thérapeutique à la telbivudine était supérieure à celle de la lamivudine (75,3 % de répondeurs versus 67,0 % ; p = 0,0047).
Chez les patients AgHBe négatifs, la réponse thérapeutique à la telbivudine était non-inférieure à celle de la lamivudine (75,2 % de répondeurs versus 77,2 % ; p = 0,6187).
Dans l'étude GLOBE, l'origine ethnique caucasienne a été associée à une plus faible réponse au traitement pour les deux antiviraux utilisés ; néanmoins la population de patient d'origine caucasienne dans cette étude était très limitée (n = 98).
A la semaine 24, 203 patients AgHBe positifs et 177 patients AgHBe négatifs ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable.
Parmi les patients AgHBe positifs étant indétectables à 24 semaines, 95 % ont présenté à la semaine 52 un taux d'ADN du VHB indétectable, 39 % une séroconversion AgHBe, 90 % une normalisation des taux d'ALAT, et 0,5 % ont présenté une résistance à la semaine 48.
De même, parmi les patients AgHBe négatifs étant indétectables à 24 semaines, 96 % présentaient à la semaine 52 un taux d'ADN du VHB indétectable, 79 % une normalisation du taux d'ALAT, et 0 % ont présenté une résistance à la semaine 48.
Les résultats sélectionnés des évaluations virologiques, biochimiques et sérologiques sont présentés dans le tableau 5 et la réponse histologique est présentée dans le tableau 6.
Tableau 5 Critères d'évaluation virologiques, biochimiques et sérologiques à la semaine 52 (étude NV-02B-007 GLOBE) AgHBe positifs (n = 921) AgHBe négatifs (n = 446) Paramètre de réponse Telbivudine 600 mg (n = 458) Lamivudine 100 mg (n = 463) Telbivudine 600 mg (n = 222) Lamivudine 100 mg (n = 224) Réduction moyenne du taux d'ADN du VHB par rapport à la valeur initiale (log10 copies/ml) plusmn E SM 1,2,3 -6,45 (0,11) * -5,54 (0,11) -5,23 (0,13) * -4,40 (0,13) % de patients avec ADN du VHB négatif par PCR 60 %* 40 % 88 %* 71 % Normalisation du taux d'ALAT 4 77 % 75 % 74 % 79 % Séroconversion AgHBe 4 23 % 22 % - - Perte de l'AgHBe5 26 % 23 % - - 1 ESM : Erreur standard sur la moyenne 2 Test PCR Roche COBAS Amplicor® (limite inférieure de quantification <= 300 copies/ml).
3 AgHBe positifs n = 443 et 444, AgHBe négatifs n = 219 et 219, respectivement dans les groupes telbivudine et lamivudine.
La différence entre les populations est due au nombre de patients sortis de l'étude et aux données manquantes de mesure de l'ADN du VHB à la semaine 52.
AgHBe positifs n = 440 et 446, AgHBe négatifs n = 203 et 207, respectivement dans les groupes telbivudine et lamivudine.
La normalisation du taux d' ALAT n'a été évaluée que chez les patients ayant des taux initiaux d' ALAT > LSN.
4 AgHBe positifs n = 440 et 446, AgHBe négatifs n = 203 et 207, respectivement dans les groupes telbivudine et lamivudine.
La normalisation du taux d' ALAT n'a été évaluée que chez les patients ayant des taux initiaux d' ALAT > LSN.
5 n = 432 et 442, respectivement dans les groupes telbivudine et lamivudine.
La séroconversion et la perte de l'AgHBe n'ont été évaluées que chez les patients ayant présenté initiallement un AgHBe détectable.
*p < 0,0001 Tableau 6 Amélioration histologique et modification du Score de Fibrose d'Ishak à la semaine 52 (étude NV-02B-007 GLOBE) AgHBe positifs (n = 921) AgHBe négatifs (n = 446) Telbivudine Lamivudine Telbivudine Lamivudine 600 mg 100 mg 600 mg 100 mg (n = 384)1 (n = 386)1 (n = 199)1 (n = 207)1 Réponse histologique 2 Amélioration 71 %* 61 % 71 % 70 % Pas d'amélioration 17 %* 24 % 21 % 24 % Score de Fibrose d'Ishak 3 Amélioration 42 % 47 % 49 % 45 % Pas de modification 39 % 32 % 34 % 43 % Aggravation 8 % 7 % 9 % 5 % Biopsie manquante à la 12 % 15 % 9 % 7 % semaine 52 1 Patients ayant reçu au moins une dose de médicament de l'étude et présentant des biopsies hépatiques interprétables et un score d'activité histologique de Knodell (HAI) initial > 3.
2 Réponse histologique définie par une réduction du score d'activité nécroinflammatoire de Knodell >= 2 points par rapport au score initial sans aggravation du score de fibrose d'Ishak.
3 Pour le Score de Fibrose d'Ishak, l'amélioration est définie par une réduction >= 1 point du score de fibrose d'Ishak à 52 semaines par rapport au score initial.
*p = 0,0024 Résultats à la semaine 104 Dans l'ensemble, les résultats observés à la semaine 104 chez les patients traités par telbivudine ont confirmé ceux rapportés à la semaine 52, ce qui témoigne du maintien de la réponse chez les patients poursuivant le traitement par telbivudine.
Chez les patients AgHBe positifs, les résultats en terme de réponse thérapeutique (63 % vs 48 %; p < 0,0001) et sur les principaux critères d'évaluation secondaires [réduction moyenne (log10 copies/ml) du taux d'ADN du VHB par rapport à la valeur initiale: -5,74 vs -4,42; p < 0,0001, le pourcentage de patients avec ADN du VHB négatif par PCR : 56 % vs 39 %; p < 0,0001 et le pourcentage de patients avec normalisation du taux d'ALAT : 70 % vs 62 %] ont montré une différence encore plus marquée entre, respectivement, la telbivudine et la lamivudine à la semaine 104.
Une tendance à des taux plus élevés de perte de l'AgHBe (35 % vs 29 %) et de séroconversion AgHBe (30 % vs 25 %) a également été observée avec la telbivudine.
De plus, dans le sous-groupe de patients présentant des valeurs initiales d'ALAT >= 2x LSN (n=320), une proportion significativement plus élevée de patients traités par telbivudine présentait une séroconversion AgHBe à la semaine 104 par rapport aux patients traités par lamivudine (36 % vs 28 % respectivement).
Chez les patients AgHBe négatifs, les résultats observées pour la réponse thérapeutique (78 % vs 66 %) et les principaux critères d'évaluation secondaires [réduction moyenne (log10 copies/ml) du taux d'ADN du VHB par rapport à la valeur initiale: -5,00 vs -4,17, pourcentage de patients avec ADN du VHB négatif par PCR: 82 % vs 57 %; p < 0,0001] étaient plus élevés jusqu'à la semaine 104 chez les patients traités par telbivudine.
Le pourcentage de patients avec normalisation du taux d'ALAT était toujours plus élevé à la semaine 104 chez les patients traités par telbivudine (78 % vs 70 %).
Prédictibilité à la semaine 24 A la semaine 24, 203 patients AgHBe positifs (44 %) et 177 patients AgHBe négatifs (80 %) traités par telbivudine ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable.
De façon similaire chez les patients AgHBe positifs et négatifs, le taux d'ADN du VHB à la semaine 24 était prédictif d'une réponse favorable à plus long terme.
Les patients traités par telbividine ayant un ADN du VHB indétectable par PCR à la semaine 24 présentaient les taux les plus élevés d'ADN du VHB indétectable par PCR et de séroconversion AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ainsi que les taux les plus bas d'échappement virologique à la semaine 104.
Les résultats à la semaine 104, en fonction du niveau de l'ADN du VHB à la semaine 24, chez les patients positifs et AgHBe négatifs, sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7 Principaux critères d'efficacité à la semaine 104 en fonction du niveau de l'ADN du VHB à la semaine 24 chez les patients traités par telbivudine (NV-02B-007 GLOBE) Critères d'efficacité à la semaine 104 en fonction des résultats à la semaine 24 ADN du VHB à la semaine 24 Réponse thérapeutique n/N (%) ADN du VHB négatif par PCR n/N (%) Séroconversion HBeAg n/N (%) Normalisation du taux d'ALAT n/N (%) Echappement virologique * n/N (%) Patients AgHBe positifs < 300 copies/ml 172/203 (85) 166/203 (82) 84/183 (46) 160/194 (82) 22/203 (11) >= 300 copies/ml et < 3 log10 copies/ml 36/57 (63) 35/57 (61) 21/54 (39) 40/54 (74) 18/57 (32) >= 3 log10 copies/ml 82/190 (43) 54/190 (28) 23/188(12) 106/184 (58) 90/190 (47) Patients AgHBe négatifs < 300 copies/ml 146/177 (82) 156/177(88) N/A 131/159 (82) 11/177 (6) >= 300 copies/ml et < 3 log10 copies/ml 13/18 (72) 14/18 (78) N/A 13/17 (76) 4/18 (22) >= 3 log10 copies/ml 13/26 (50) 12/26 (46) N/A 14/26 (54) 12/26 (46) N/A = non applicable * Définition de l'échappement virologique: "1 log au dessus du nadir" à la semaine 104 Etude NV-02B-015 Les résultats d'efficacité et de tolérance de l'étude 007 GLOBE ont été confirmés dans l'étude NV-02B-015.
Cette étude est une étude de phase III, randomisée, réalisée en double aveugle et comparant la telbivudine 600 mg une fois par jour à la lamivudine 100 mg une fois par jour sur une période de traitement de 104 semaines chez 332 patients d'origine chinoise, AgHBe positifs et AgHBe négatifs, atteints d'hépatite B chronique et n'ayant jamais été traités par inhibiteurs nucléosidiques.
Durabilité de la séroconversion AgHBe La durabilité de la séroconversion AgHBe a été étudiée à partir des données combinées des études NV-02B-007 et NV-02B-015.
L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier montre que 86,2 % des patients traités par telbivudine et 92,8 % des patients traités par lamivudine maintenaient leur séroconversion AgHBe au moins 52 semaines après l'arrêt du traitement.
Les patients inclus dans cette analyse avaient reçu au moins 52 semaines de traitement et présentaient une perte de l'AgHBe depuis au moins 24 semaines et un ADN du VHB < 5 log10 copies/ml à la dernière visite, ou, s'ils étaient AgHBe négatifs à l'inclusion, avaient reçu au moins 52 semaines de traitement et présentaient une perte de l'AgHBs confirmée au moins lors de deux visites consécutives.
Résistance clinique L'analyse des patients présentant un rebond virologique (augmentation confirmée de l'ADN du VHB >= 1 log10 copies/ml par rapport au nadir) dans l'étude pivot (NV-02B-007) à la semaine 48 a montré que parmi les patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs, respectivement 5 % (23/458) et 2 % (5/222) des patients traités par telbivudine ont présenté un rebond virologique associé à des mutations détectables de résistance du VHB.
Les taux cumulés de résistance génotypique confirmée à la telbivudine à la semaine 104 étaient de 25,1 % (115/458) chez les patients AgHBe positifs et 10,8 % (24/222) chez les patients AgHBe négatifs.
Parmi les 680 patients traités par telbivudine initialement inclus dans l'étude pivotale (NV-02B-007), 517 (76 %) ont été recrutés dans l'étude CLDT600A2303 afin de poursuivre le traitement par telbivudine jusqu'à 208 semaines.
Parmi les patients AgHBe-positifs recrutés dans l'étude CLDT600A2303, les taux de résistance à la 3ème et à la 4ème année étaient respectivement de 7,8 % (25/321) et 5,9 % (19/321).
De même, parmi les patients AgHBe-négatifs, les taux de résistance à la 3ème et à la 4ème année étaient respectivement de 6,1 % (12/196) et 4,1 % (8/196).
Tableau 8 Echappement virologique et résistance génétique cumulés selon le statut AgHBe dans les études GLOBE et 2303 (entre la 1ère et la 4ème année) Patients de l'étude GLOBE - ITT Patients de l'étude 2303 - ITT (n = 680) (n = 517) Statut Echappement Résistance Statut Echappement Résistance AgHBe virologique génotypique AgHBe virologique génotypique % (n) % (n) % (n) % (n) Positif 41,0 (188) 34,7 (159) Positif 47,4 (152) 40,8 (131) (n = 458) (n = 321) Négatif 26,1 (58) 19,8 (44) Négatif 25,5 (50) 18,9 (37) (n = 222) (n = 196) ITT = En intention de traiter La population en intention de traiter de l'étude GLOBE inclut les patients qui ont été randomisés dans l'étude GLOBE d'une durée de 2 ans, qui ont reçu au moins une dose de traitement expérimental et qui ont eu au moins une évaluation du taux d'ADN du VHB postérieure à l'évaluation initiale.
La population en intention de traiter de l'étude 2303 inclut les patients de l'étude GLOBE qui ont été recrutés dans l'étude 2303 pour poursuivre le traitement par telbivudine et qui ont eu au moins une évaluation du taux d'ADN du VHB dans l'étude 2303 postérieure à l'évaluation initiale.
Calcul des taux cumulés : deux dénominateurs différents ont été utilisés pour le calcul des taux cumulés : 1) en considérant les 680 patients en intention de traiter de l'étude GLOBE, et 2) en considérant le nombre de patients de l'étude GLOBE ayant poursuivi le traitement dans l'étude d'extension 2303, soit 517 patients en intention de traiter.
Les numérateurs inclus tous les patients identifiés comme ayant présenté un échappement virologique/une résistance génotypique au cours des 4 ans pour chacun des dénominateurs ci-dessus.
Les patients inclus dans l'étude 2303 avaient des taux d'ADN du VHB détectables (n = 159, AgHBe-positif=135, AgHBe-négatif=24) ou indétectables (n = 358).
Parmi les 159 patients ayant un taux d'ADN du VHB détectable, 27 (AgHBe-positif=23, AgHBe-négatif=4) ont développé des nouvelles mutations de résistance au cours de la 3ème et de la 4ème année de traitement par telbivudine.
L'analyse génotypique des 203 paires d'échantillons évaluables avec un ADN du VHB > 1 000 copies/ml à la semaine 104 a montré que la principale mutation associée à une résistance à la telbivudine était la mutation rtM204I, souvent associée aux mutations rtL108M et rtL80I/V et de façon peu fréquente aux mutations rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I et rtA200V.
Les facteurs à l'inclusion associés au développement d'une résistance génotypique à la telbivudine incluaient : le traitement par lamivudine, un ADN du VHB élevé à l'inclusion, un taux d'ALAT bas à l'inclusion, et un poids/IMC élevés.
Les paramètres de réponse sous traitement prédictifs de l'émergence d'un virus résistant au traitement à la semaine 104 étaient un ADN du VHB > 300 copies/ml et un taux d'ALAT élevé.
L'analyse génotypique de 50 isolats de VHB de patients traités par telbivudine à la semaine 208 a montré un profil de résistance similaire à celui observé à la semaine 104.
Les conversions aux positions 80, 180 et aux positions polymorphiques 91 et 229 étaient toujours détectées dans les séquences portant la mutation M204I qui confère la résistance génotypique.
Ces mutations sont vraisemblablement des mutations compensatoires.
Une mutation isolée rtM204V et deux mutations rtM204I/V/M ont été rapportées chez des patients traités par telbivudine jusqu'à la semaine 208 et présentant un échappement virologique.
Aucune nouvelle mutation n'a été rapportée.
Parmi les patients présentant un rebond virologique à la semaine 104, le taux de résistance était plus faible chez les patients dont l'ADN du VHB était < 300 copies/ml à la semaine 24 que chez les patients dont l'ADN du VHB était >= 300 copies/ml à la semaine 24.
Chez les patients AgHBe positif dont l'ADN du VHB était < 300 copies/ml à la semaine 24, le taux de résistance était de 1 % (3/203) à la semaine 48 et de 9 % (18/203) à la semaine 104, alors que pour les patients dont l'ADN du VHB était >= 300 copies/ml, les taux de résistance étaient de 8 % (20/247) à la semaine 48 et de 39 % (97/247) à la semaine 104.
Chez les patients AgHBe négatif dont l'ADN du VHB était < 300 copies/ml à la semaine 24, le taux de résistance était de 0 % (0/177) à la semaine 48 et de 5 % (9/177) à la semaine 104, alors que pour les patients dont l'ADN du VHB était >= 300 copies/ml, les taux de résistance étaient de 11 % (5/44) à la semaine 48 et 34 % (15/44) à la semaine 104.
Résistance croisée Des résistances croisées ont été observées avec les analogues nucléosidiques actifs contre le VHB (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Au cours de tests réalisés sur des cultures cellulaires, des souches du VHB résistantes à la lamivudine et portant soit la mutation rtM204I soit la double mutation rtL180M/rtM204V ont présenté une diminution de la sensibilité à la telbivudine d'un facteur >= 1 000.
Les souches du VHB codant pour les mutations de résistance à l'adéfovir rtN236T ou rtA181 présentaient une modification de susceptibilité à la telbivudine respectivement d'un facteur 0,3 et 4 environ en culture cellulaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).