Médicaments à base de Ténofovir disoproxil au Maroc

Indications

Infection par le VIH-1 Viread 245 mg comprimés pelliculés est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH-1.
Chez l'adulte, la démonstration du bénéfice apporté par Viread en cas d'infection par le VIH-1 s'appuie sur les résultats d'une étude réalisée chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, comprenant des patients ayant une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml) et sur des études dans lesquelles Viread était ajouté au traitement stable de base existant (généralement, une trithérapie) chez des patients prétraités par antirétroviraux et en échec virologique précoce (< 10 000 copies/ml, la majorité des patients ayant moins de 5 000 copies/ml).
Viread 245 mg comprimés pelliculés est également indiqué pour le traitement des adolescents infectés par le VIH-1, présentant une résistance aux INTI ou des toxicités empêchant l'utilisation de médicament de première intention et âgés de 12 à moins de 18 ans.
Chez les patients infectés par le VIH-1 déjà traités par des antirétroviraux, le choix d'un traitement par Viread doit être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et/ou sur l'historique du traitement des patients.
Infection par le virus de l'hépatite B Viread 245 mg comprimés pelliculés est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique présentant : •           une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférases (ALAT) et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
•           une maladie hépatique décompensée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).
Viread 245 mg comprimés pelliculés est indiqué pour le traitement des adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans atteints d'hépatite B chronique présentant : •           une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une maladie en phase immunitaire active, c'est-à-dire une réplication virale active, une élévation constante des taux sériques d'ALAT et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, code ATC : J05AF07 Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques Le fumarate de ténofovir disoproxil est le sel (acide fumarique) de la prodrogue ténofovir disoproxil.
Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, la substance active, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide).
Le ténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif, le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par des enzymes cellulaires exprimées de manière constitutive.
Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non activées.
Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et après incorporation dans l'ADN au niveau de la terminaison de la chaîne d'ADN.
Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des polymérases cellulaires alpha, béta et gamma.
Le ténofovir s'est également avéré sans effet sur la synthèse de l'ADN mitochondrial ou sur la production d'acide lactique lors des tests in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à 300 µmol/l.
Données relatives au VIH Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH : La concentration de ténofovir nécessaire pour produire une inhibition de 50% (CE50) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1IIIB est comprise entre 1 et 6 µmol/l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et s'élève à 1,1 µmol/l vis-à-vis des isolats primaires du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP.
Le ténofovir est également actif vis-à-vis des VIH-1 des sous-types A, C, D, E, F, G et O, vis-à-vis du VIHBaL dans les monocytes/macrophages primaires.
Le ténofovir montre également une activité in vitro vis-à-vis du VIH-2, avec une CE50 de 4,9 µmol/l dans les cellules MT-4.
Résistance : Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite et dont la transcriptase inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir : Efficacité et sécurité cliniques).
Le fumarate de ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients pré-traités par des antirétroviraux et porteurs de souches présentant la mutation K65R (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des études cliniques menées chez des patients prétraités ont évalué l'activité anti-VIH du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) vis-à-vis des souches de VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques.
Les résultats indiquent que les patients dont le VIH exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse ont présenté une réponse réduite au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate).
Efficacité et sécurité cliniques Les effets du fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités et naïfs de traitement ont été démontrés au cours d'études cliniques d'une durée respective de 48 et 144 semaines.
Dans l'étude GS-99-907, 550 patients adultes prétraités ont reçu soit un placebo soit le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) pendant 24 semaines.
A l'initiation du traitement, le taux de CD4 moyen était de 427 cellules/mm3, la charge virale moyenne de 3,4 log10 copies/ml (78% des patients avaient une charge virale < 5 000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans.
L'analyse génotypique d'isolats de VIH obtenus à l'initiation du traitement chez 253 patients a révélé que 94% des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58% présentaient des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéases et 48% des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge virale par rapport à la charge virale à l'initiation du traitement (DAVG24) était respectivement de -0,03 log10 copies/ml et -0,61 log10 copies/ml dans le groupe placebo et dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (p < 0,0001).
On a constaté une différence statistiquement significative en faveur du groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) en terme de variation moyenne pondérée en fonction du temps à la semaine 24 (DAVG24) par rapport à l'initiation du traitement, du taux de CD4 (+13 cellules/mm3 dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) contre -11 cellules/mm3 dans le groupe placebo, p = 0,0008).
La réponse antivirale au ténofovir disoproxil fumarate a été durable sur une période de 48 semaines (la DAVG48 a été de -0,57 log10 copies/ml, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies/ml était respectivement de 41% et 18%).
Huit, soit 2% des patients traités par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.
L'étude GS-99-903, conduite sur 144 semaines, en double aveugle, et contrôlée, a évalué l'efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) versus la stavudine chacun en association avec la lamivudine et l'éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral.
Le nombre initial moyen de CD4 était de 279 cellules/mm3, le taux plasmatique initial moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,91 log10 copies/ml, 19% des patients avaient une infection par le VIH-1 symptomatique et 18% présentaient un SIDA.
Les patients ont été stratifiés en fonction du taux initial d'ARN du VIH-1 et du nombre initial de CD4.
Quarante-trois pour cent des patients avaient une charge virale initiale > 100 000 copies/ml et 39% avaient des nombres de CD4 < 200 cellules/ml.
L'analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et changements de traitement antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines de traitement était respectivement de 80% et 76%, dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 84% et 80% dans le bras stavudine.
A 144 semaines, la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml était respectivement de 71% et 68% dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 64% et 63% dans le bras stavudine.
La variation moyenne du taux d'ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 à 48 semaines de traitement par rapport aux valeurs initiales a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log10 copies/ml ; +169 et 167 cellules/mm3 respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine).
Ces variations moyennes par rapport aux valeurs initiales sont restées similaires à 144 semaines dans les 2 groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log10 copies/ml ; +263 et +283 cellules/mm3 respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine).
Une réponse homogène au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée, quels que soient le taux initial d'ARN du VIH-1 et le nombre initial de CD4.
La mutation K65R est survenue chez un pourcentage légèrement supérieur de patients dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin actif (2,7% contre 0,7%).
La résistance à l'éfavirenz ou à la lamivudine a dans tous les cas soit précédé le développement de la mutation K65R, soit été concomitante au développement de cette mutation.
Huit patients ont présenté la mutation K65R dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate), 7 pendant les 48 premières semaines de l'essai et le dernier à la semaine 96.
Aucune mutation K65R supplémentaire ne s'est développée jusqu'à 144 semaines.
Les analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n'ont mis en évidence aucun autre mode de résistance au ténofovir.
Données relatives au VHB Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB : L'activité antivirale in vitro du ténofovir vis-à-vis du VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.
2.
15.
Les valeurs de la CE50 du ténofovir ont été comprises entre 0,14 et 1,5 µmol/l, avec des valeurs de la CC50 (concentration amenant une cytotoxicité de 50%) > 100 µmol/l.
Résistance : Aucune mutation du VHB associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée (voir : Efficacité et sécurité cliniques).
Lors des tests sur cellules, des souches de VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage.
Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V associées à une résistance à l'entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle du virus de type sauvage.
Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées à une résistance à l'adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage.
Les virus porteurs de la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs de la CE50 correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.
Efficacité et sécurité cliniques La démonstration du bénéfice apporté par le fumarate de ténofovir disoproxil dans le cas de maladies compensée et décompensée se base sur les réponses virologiques, biochimiques et sérologiques observées chez les adultes présentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif.
Les patients traités incluaient des patients naïfs de traitement, des patients prétraités par la lamivudine, des patients prétraités par l'adéfovir dipivoxil et des patients qui présentaient des mutations associées à une résistance à l'adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l'initiation de l'étude.
Le bénéfice apporté a aussi été démontré sur la base des réponses histologiques chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée.
Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée à 48 semaines (études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103) Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le fumarate de ténofovir disoproxil et l'adéfovir dipivoxil chez des patients adultes atteints d'une maladie hépatique compensée sont présentés dans le Tableau 3 ci-dessous.
L'étude GS-US-174-0103 a été menée chez 266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités).
L'étude GS-US-174-0102 a été menée chez 375 patients AgHBe négatifs et Ac anti-HBe positifs (randomisés et traités).
Lors de ces deux études, le fumarate de ténofovir disoproxil s'est avéré significativement supérieur à l'adéfovir dipivoxil s'agissant du critère principal d'efficacité, la réponse complète (définie comme un taux d'ADN de VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell).
Le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a également été associé à des proportions significativement plus grandes de patients présentant un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml par comparaison avec le traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg.
Les deux traitements ont donné des résultats similaires en termes de réponse histologique (définie comme une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-dessous).
Lors de l'étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de patients dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux d'ALAT normalisé et a obtenu une négativation de l'AgHBs à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-dessous).
Tableau 3 : Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée à la semaine 48 Etude 174-0102 (AgHBe négatifs) Etude 174-0103 (AgHBe positifs) Paramètre Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250 Adéfovir dipivoxil 10 mg n = 125 Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 176 Adéfovir dipivoxil 10 mg n = 90 Réponse complète (%)a 71* 49 67* 12 Histologie Réponse histologique (%)b 72 69 74 68 Réduction médiane du taux d'ADN du VHB par rapport au taux initialc (log10 copies/ml) -4,7* -4,0 -6,4* -3,7 ADN du VHB (%) < 400 copies/ml (< 69 UI/ml) 93* 63 76* 13 ALAT (%) AL AT normalisée 76 77 68* 54 Sérologie (%) Négativation AgHBe/ séroconversion HBe Négativation AgHBs/ séroconversion HBs n/a 0/0 n/a 0/0 22/21 3*/1 18/18 0/0 * valeur de p versus adéfovir dipivoxil < 0,05.
a Réponse complète définie comme un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d'activité nécroinflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
b Amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
c La réduction médiane du taux d'ADN du VHB par rapport au taux initial reflète uniquement la différence entre le taux initial d'ADN du VHB et la limite de détection (LDD) du test.
d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.
n/a= non applicable.
L'administration du fumarate de ténofovir disoproxil a été associé à des proportions significativement plus grandes de patients présentant un taux d'ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par comparaison avec l'adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102 ; 91%, 56% et étude GS-US-174-0103 ; 69%, 9%, respectivement).
La réponse au traitement par fumarate de ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les patients présentant initialement un taux d'ALAT normal (n = 21) et anormal (n = 405) lorsque les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées.
Sur les 51 patients prétraités par un nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine.
73% des patients prétraités par un nucléoside et 69% des patients naïfs de traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète au traitement ; 90% des patients prétraités par un nucléoside et 88% des patients naïfs de traitement par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml.
Tous les patients dont le taux d'ALAT était normal initialement et 88% des patients dont le taux d'ALAT était initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml.
Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, sous forme de fumarate, soit par adéfovir dipivoxil 10 mg) de poursuivre l'étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert du fumarate de ténofovir disoproxil.
Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, respectivement 81% et 70% des patients ont continué l'étude jusqu'à la semaine 240.
La suppression virale et les réponses biochimiques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192 et 240 semaines chez les patients traités par fumarate de ténofovir disoproxil (voir le Tableau 4 ci-dessous).
Tableau 4 : Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, à la semaine 96, 144, 192 et 240 Etude 174-0102 (AgHBe négatifs) Etude 174-0103 (AgHBe positifs) Paramètrea Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250 Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 125 Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 176 Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 90 Semaine 96 b 144 e 192 h 240 j 96 c 144 f 192 i 240 k 96 b 144 e 192 h 240 j 96 c 144 f 192 i 240 k ADN du VHB (%) <400copies/ml (<69 UI/ml) 90 87 84 83 89 88 87 84 76 72 68 64 74 71 72 66 ALAT (%) 72 73 67 70 68 70 77 76 60 55 56 46 65 61 59 56 ALAT normaliséed Sérologie (%) Négativation AgHBe/ séroconversion HBe n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a 26/ 23 29/ 23 34/ 25 38/ 30 24/ 20 33/ 26 36/ 30 38/ 31 Négativation AgHBs/ Séroconversion HBs 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 5/4 8/ 6g 11/ 8g 11/ 8m 6/5 8/ 7g 8/ 7g 10/ 10m a Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l'étude avant la 240ème semaine en raison d'un critère d'évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 240 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
b 48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
c 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.
d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.
e 48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
f 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.
g Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier incluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil (KM-ITT).
h 48 semaines de traitement en double-aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
i 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 144 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.
j 48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
k 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 192 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.
l Un patient de ce groupe a été identifié AgHBs négatif pour la première fois à la visite de la semaine 240 et était toujours présent dans l'étude à la fin de la prise en compte des données.
La négativation de l'AgHBs chez ce sujet a toutefois été confirmée de façon définitive à la visite suivante.
m Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil (KM-TDF).
n/a : non applicable.
Les données de la biopsie du foie à l'inclusion dans l'étude et à la semaine 240 étaient disponibles pour 331 des 489 patients qui étaient encore présents dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 (voir le Tableau 5 ci-dessous).
Quatre-vingt-quinze pour cent (225/237) des patients initialement sans cirrhose et 99% (93/94) des patients initialement avec cirrhose présentaient soit une absence d'évolution soit une amélioration de leur fibrose (score de fibrose d'Ishak).
Sur les 94 patients initialement avec cirrhose (score de fibrose d'Ishak entre 5 et 6), 26% (24) n'ont présenté aucun changement du score de fibrose d'Ishak et 72% (68) ont présenté une régression de la cirrhose à la semaine 240 avec une réduction d'au moins 2 points du score de fibrose d'Ishak.
Tableau 5 : Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée à la semaine 240 par rapport à l'inclusion dans l'étude Etude 174-0102 (AgHBe négatifs) Etude 174-0103 (AgHBe positifs) Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250c Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 125d Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 176c Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 90d Réponse histologiquea,b (%) 88 [130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39] a La population prise en compte pour l'analyse histologique comprenait uniquement les patients pour lesquels les données de biopsie du foie étaient disponibles (données manquantes = exclusion) à la semaine 240.
Les réponses après ajout d'emtricitabine était exclues (17 sujets au total sur les deux études).
b Amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell.
c 48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies d'une phase allant jusqu'à 192 semaines de traitement en ouvert par le même médicament.
d 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies d'une phase allant jusqu'à 192 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil.
Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités antérieurement par la lamivudine Lors d'une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et par l'hépatite B chronique avec traitement antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), les taux sérique moyens initiaux d'ADN du VHB chez les patients randomisés dans le groupe ténofovir ont été de 9,45 log10 copies/ml (n = 27).
Chez les patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été associé à une réduction moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par rapport au taux initial de 5,74 log10 copies/ml.
En outre, 61% des patients présentaient un taux d'ALAT normal à la semaine 48.
Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante L'efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ou du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) associé à 200 mg d'emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106) chez des patients adultes AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant connu une virémie persistante (taux d'ADN du VHB >= 1 000 copies/ml) sous traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines.
A l'initiation de l'étude, 57% des patients randomisés dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil, versus 60% des patients randomisés dans le groupe traité par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine.
Globalement, à la semaine 24, 66% (35/53) des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml (< 69 UI/ml), versus 69% (36/52) des patients traités par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,672).
Par ailleurs, 55% (29/53) des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB), versus 60% (31/52) des patients traités par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,504).
Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter car les investigateurs avaient la possibilité d'intensifier le traitement en passant à un traitement ouvert par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil.
Des études à long terme évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.
Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée à 48 semaines L'étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant la tolérance et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45), de l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45), et de l'entécavir (n = 22), chez des patients atteints d'une maladie hépatique décompensée.
Dans le groupe de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, les patients présentaient un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) moyen de 7,2, un taux moyen d'ADN du VHB de 5,8 log10 copies/ml et un taux sérique d'ALAT de 61 U/l à l'initiation de l'étude.
Quarante-deux pour cent (19/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20% (9/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par l'adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20%) présentaient des mutations associées à une résistance à l'adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l'initiation de l'étude.
Le critère principal de jugement était un critère composite de tolérance associant l'arrêt du traitement du fait d'un effet indésirable et l'augmentation confirmée de la créatinine sérique >= 0,5 mg/dl ou un taux de confirmée de phosphate sérique < 2 mg/dl.
Parmi les patients dont le score CPT était < 9, 74% (29/39) des patients du groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil et 94% (33/35) des patients du groupe traité par l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil ont atteint un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml après 48 semaines de traitement.
Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives sur la comparaison de l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil versus fumarate de ténofovir disoproxil, (voir Tableau 6 ci-dessous).
Table 6 : Paramètres de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients décompensés à la semaine 48 Étude 174-0108 Paramètre Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (n = 45) Emtricitabine 200 mg/ ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (n = 45) Entécavir (0,5 mg ou 1 mg) n = 22 Arrêt de traitement en raison d'effets indésirables n (%)a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%) Augmentation confirmée de la créatinine sérique > 0,5 mg/dl par rapport à l'initiation de l'étude ou taux confirmé de phosphate sérique < 2 mg/dl n (%) 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%) ADN du VHB n (%) < 400 copies/ml n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%) ALAT n (%) ALAT normal 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%) Baisse >= 2 points du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude n (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%) Evolution moyenne du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude -0,8 -0,9 -1,3 Evolution moyenne du score MELD par rapport à l'initiation de l'étude -1,8 -2,3 -2,6 a valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 0,622, b valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir versus le groupe entécavir = 1,000.
Résistance clinique Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 176) les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales.
Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients initialement randomisés dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil (c.
-à-d.
en excluant les patients qui ont reçu un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d'un traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil) présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48 (n = 39), à la semaine 96 (n = 24), à la semaine 144 (n = 6), à la semaine 192 (n = 5) et à la semaine 240 (n = 4) sous fumarate de ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée.
Dans l'étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées à une résistance à l'adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l'initiation de l'étude) ont reçu du fumarate de ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu'à 48 semaines.
Des données génotypiques obtenues à partir d'isolats de VBH prélevés à l'initiation de l'étude et pendant le traitement étaient disponibles pour 6/8 patients présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml.
Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats.
Dans une étude pédiatrique (GS-US-174-0115), 52 patients (dont 6 patients présentant des mutations associées à une résistance à la lamivudine à l'initiation de l'étude) ont reçu du fumarate de ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu'à 72 semaines.
Les génotypes ont été déterminés chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48 (n = 6) et à la semaine 72 (n = 5).
Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats.
Population pédiatrique VIH-1 : Dans l'étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en association avec un traitement de base optimisé.
En raison des limitations de l'étude, le bénéfice du fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au placebo n'a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d'ARN du VIH-1 à la semaine 24.
Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur la base de l'extrapolation des données obtenues chez l'adulte et des données pharmacocinétiques comparatives (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité minérale osseuse (DMO) était, à l'initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l'ensemble du corps.
Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double-aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l'ensemble du corps, respectivement pour les groupes fumarate de ténofovir disoproxil et placebo.
Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo.
A la semaine 48, six adolescents du groupe fumarate de ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO (définie par une perte > 4%).
Parmi les 28 patients recevant un traitement par fumarate de ténofovir disoproxil pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de -0,458 pour l'ensemble du corps.
Dans l'étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été randomisés de manière à soit recevoir du fumarate de ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines.
À la semaine 48, 83% des patients du groupe de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil et 92% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d'ARN du VIH-1 < 400 copies/ml.
La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus élevé d'arrêts de traitement dans le groupe recevant le fumarate de ténofovir disoproxil.
Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91 % des patients du groupe de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil et 94 % des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d'ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.
Des baisses de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques.
Chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à l'initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471 et -0,386 pour l'ensemble du corps.
Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027 pour l'ensemble du corps, respectivement pour les groupes fumarate de ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine.
Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était similaire entre le groupe de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine.
Le gain total pour l'ensemble du corps était plus faible dans le groupe de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine.
À la semaine 48, un patient traité par le fumarate de ténofovir disoproxil et aucun des patients traités par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4%) de DMO au niveau du rachis lombaire.
Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de -0,338 pour l'ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le fumarate de ténofovir disoproxil pendant 96 semaines.
Les Z-scores de DMO n'ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.
Dans l'étude GS-US-104-0352, 4 sur 89 des patients pédiatriques exposés au fumarate de ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables évocateurs d'une tubulopathie rénale proximale (exposition médiane au fumarate de ténofovir disoproxil : 104 semaines).
Hépatite B chronique : Dans l'étude GS-US-174-0115, 106 patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs âgés de 12 à < 18 ans présentant une infection chronique par le VHB [ADN du VHB >= 105 copies/ml, élévation des taux sériques d'ALAT (>= 2 x LSN) ou antécédents d'élévation des taux sériques d'ALAT au cours des 24 derniers mois] ont reçu pendant 72 semaines soit du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (n = 52) soit un placebo (n = 54).
Les patients devaient être naïfs de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, mais pouvaient avoir reçu des traitements à base d'interféron (plus de 6 mois avant la sélection dans l'étude) ou tout autre traitement nucléosidique/nucléotidique_oral anti-VHB ne contenant pas du_fumarate de ténofovir disoproxil (plus de 16 semaines avant la sélection dans l'étude).
À la semaine 72, 88% (46/52) des patients du groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil et 0% (0/54) des patients du groupe placebo présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml.
Soixante-quatorze pour cent (26/35) des patients du groupe fumarate de ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ALAT normalisé à la semaine 72, contre 31% (13/42) des patients du groupe placebo.
La réponse au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil était comparable chez les patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide_(n = 20) et chez les patients prétraités par un nucléos(t)ide (n = 32), y compris les patients résistants à la lamivudine (n = 6).
Quatre-vingt-quinze pour cent des patients naïfs de traitement par un nucléos(t)ide, 84% des patients prétraités par un nucléos(t)ide et 83% des patients résistants à la lamivudine ont obtenu un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml à la semaine 72.
Trente-et-un des 32 patients prétraités par un nucléos(t)ide avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine.
À la semaine 72, 96% (27/28) des patients en phase immunitaire active (ADN du VHB >= 105 copies/ml, ALAT sérique > 1,5 x LSN) dans le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil et 0% (0/32) des patients du groupe placebo présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml.
Soixante-quinze pour cent (21/28) des patients en phase immunitaire active dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ALAT normal à la semaine 72, contre 34% (11/32) des patients du groupe placebo.
Aucun patient n'a satisfait le critère principal de jugement de tolérance qui était une diminution de 6% de la DMO au niveau du rachis lombaire.
Chez les patients recevant le fumarate de ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen (et l'écart type : ET) de DMO était, à l'initiation du traitement, respectivement de -0,43 (0,764) et -0,28 (0,813) au niveau du rachis lombaire et de -0,20 (1,126) et -0,26 (0,878) pour l'ensemble du corps.
La variation moyenne (ET) du Z-score de DMO au niveau du rachis lombaire depuis l'initiation du traitement jusqu'à la semaine 72 était de -0,05 (0,310) chez les patients recevant le fumarate de ténofovir disoproxil et de 0,07 (0,377) chez les patients recevant le placebo.
La variation moyenne du Z-score de DMO pour l'ensemble du corps était de -0,15 (0,379) chez les patients recevant le fumarate de ténofovir disoproxil et de 0,06 (0,361) chez les patients recevant le placebo.
Les Z-scores de DMO n'ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.
L'augmentation moyenne, exprimée en pourcentage, de la DMO depuis l'initiation du traitement pour l'ensemble du corps et au niveau du rachis lombaire jusqu'à la semaine 72 était de 2,84% et de 4,95% respectivement chez les patients recevant le fumarate de ténofovir disoproxil.
Ces augmentations moyennes de la DMO au niveau du rachis lombaire et pour l'ensemble du corps étaient inférieures de 2,53% et de 3,19%, respectivement, par rapport à celles observées chez les patients recevant le placebo.
Trois patients du groupe fumarate de ténofovir disoproxil et 2 patients du groupe placebo ont présenté une diminution > 4% de la DMO au niveau du rachis lombaire.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Viread dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en cas d'infection par le VIH-1 et d'hépatite B chronique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).