Médicaments à base de Tiotropium au Maroc

Indications

Le tiotropium est indiqué comme traitement bronchodilatateur continu destiné à soulager les symptômes des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).
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Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : anticholinergiques Code ATC : R03B B04 Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique de longue durée d'action des récepteurs muscariniques, qui montre une affinité similaire pour les sous-types de récepteurs muscariniques M1 à M5.
Dans les voies aériennes, le bromure de tiotropium se fixe de façon compétitive et réversible sur les récepteurs M3 des muscles lisses bronchiques, et inhibe les effets cholinergiques (bronchonconstriction) de l'acétylcholine, entraînant ainsi une relaxation des muscles lisses bronchiques.
L'effet est dose-dépendant et persiste plus de 24 heures.
Anticholinergique de type ammonium quaternaire, le bromure de tiotropium exerce une action topique (bronchique) sélective lorsqu'il est administré par inhalation, et offre ainsi une marge thérapeutique acceptable avant l'apparition des effets anticholinergiques systémiques.
La dissociation du tiotropium des récepteurs M3 notamment est très lente, lui conférant une demi-vie de dissociation significativement plus longue que l'ipratropium.
Le tiotropium se dissocie plus rapidement des récepteurs M2 que des récepteurs M3, comme le suggèrent les études in vitro, marquant une sélectivité plus importante (exprimée de façon cinétique) pour les récepteurs de type M3 par rapport à M2.
La forte activité, la très lente dissociation des récepteurs et la sélectivité topique de l'administration par inhalation se traduisent sur le plan clinique par une bronchodilatation significative et prolongée chez les patients atteints de BPCO.
Le programme de développement clinique de phase III de Spiriva Respimat a été composé de plusieurs études randomisées et en double aveugle (2 études d'un an, 2 études de 12 semaines et 2 études de 4 semaines) portant sur 2 901 patients atteints de BPCO (1 038 recevant la dose de 5 µg de tiotropium).
Le programme d'un an a été composé de deux essais contrôlés par placebo.
Les 2 études de 12 semaines ont été contrôlées par un traitement actif (ipratropium) et par un placebo.
L'ensemble des 6 études a comporté des mesures de la fonction pulmonaire.
Les deux études d'un an ont inclus les mesures de la dyspnée, de la qualité de vie relative à l'état de santé et la survenue des exacerbations.
Dans ces études, le tiotropium solution pour inhalation, administré une fois par jour, a apporté des améliorations significatives de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximum par seconde et capacité vitale forcée) dans un délai de 30 minutes suivant la première dose, par rapport au placebo (amélioration moyenne du VEMS à 30 minutes : 0,113 litres ; intervalle de confiance IC à 95% : 0,102 à 0,125 litres, p< 0,0001).
A l'état d'équilibre, l'amélioration de la fonction pulmonaire a été maintenue pendant 24 heures, par rapport au placebo (amélioration moyenne du VEMS: 0,122 litres ; IC95% : 0,106 à 0,138 litres, p< 0,0001).
L'état d'équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine.
Spiriva Respimat a significativement amélioré, comparativement au placebo, le débit expiratoire de pointe (DEP) mesurés quotidiennement par les patients, (amélioration moyenne du DEP le matin : 22 l/min ; IC95% : 18 à 55 l/min, p< 0,0001 ; le soir 26 l/min ; IC95% : 23 à 30 l/min, p<0,0001).
L'utilisation de Spiriva Respimat a entraîné une réduction de l'utilisation du traitement bronchodilatateur de secours par rapport au placebo (réduction moyenne de 0,66 prise par jour, IC95% : 0,51 à 0,81 prise par jour, p < 0,0001).
L'effet bronchodilatateur de Spiriva Respimat s'est maintenu pendant une période de 12 mois d'administration sans signe d'induction d'une tolérance.
Les résultats cliniques suivants ont été mis en évidence au cours d'études à long terme d'une durée d'un an : (a) Spiriva Respimat a amélioré de façon significative la dyspnée (évaluée par l'index de dyspnée de transition) comparativement au placebo (amélioration moyenne de 1,05 unités ; IC95% : 0,73 à 1,38 unités, p<0,0001).
Cette amélioration s'est maintenue pendant toute la période de traitement.
(b)L'amélioration du score total moyen de la Qualité de vie évalué par les patients eux-mêmes au moyen du questionnaire respiratoire de St George, (SGRQ) obtenue avec Spiriva Respimat à la fin des deux études d'un an a été de 3,5 unités par rapport au placebo (IC95% : 2,1 à 4,9, p<0,0001).
Une diminution de 4 unités est considérée comme cliniquement significative.
(c) Exacerbations de BPCO Dans trois études cliniques randomisées d'une durée d'un an, conduites en double aveugle, contre placebo, le traitement par Spiriva Respimat a entraîné une réduction significative du risque d'exacerbations de BPCO par rapport au placebo.
Les exacerbations de BPCO ont été définies de la façon suivante : « association d'au moins deux événements ou symptômes respiratoires persistants pendant au moins 3 jours et ayant conduit à un traitement spécifique (prescription d'antibiotiques et/ou de corticostéroïdes systémiques et/ou modification significative du traitement à visée respiratoire) ».
Le traitement par Spiriva Respimat a entraîné une réduction du risque d'hospitalisations en relation avec une exacerbation de BPCO (statistiquement significatif dans l'étude qui présente la puissance appropriée).
L'analyse combinée de deux études de phase III et l'analyse distincte d'une étude supplémentaire sur les exacerbations sont présentées dans le Tableau 1.
Tous les traitements à visée respiratoire, à l'exception des anticholinergiques et des ß-mimétiques d'action prolongée, étaient autorisés en traitements concomitants, consistant en ß-mimétiques d'action rapide, corticostéroïdes inhalés et xanthines.
Les ß-mimétiques d'action prolongée ont été autorisés en traitement complémentaire dans l'étude sur les exacerbations.
Tableau 1 : Analyse statistique des exacerbations de BPCO et des exacerbations de BPCO ayant nécessité une hospitalisation chez les patients présentant une BPCO modérée à très sévère.
Étude (NSpiriva, Nplacebo) Critère Spiriva Respimat Placebo % de réduction du risque (IC à 95 %) a Valeur de p Analyse combinée de 2 études de phase III d'un an d (670, 653) Nombre de jours avant la première exacerbation de BPCO 160a 86a 29 (16 à 40)b < 0,0001b Incidence moyenne d'exacerbations par patient-année 0,78c 1,00c 22 (8 à 33)c 0,002c Délai avant la première exacerbation de BPCO ayant nécessité une hospitalisation 25 (-16 à 51)b 0,20b Incidence moyenne d'exacerbations ayant nécessité une hospitalisation par patient-année 0,09c 0,11c 20 (-4 à 38)c 0,096c Étude sur les exacerbations de phase III b d'un an (1939, 1953) Nombre de jours avant la première exacerbation de BPCO 169a 119a 31 (23 à 37)b < 0,0001b Incidence moyenne d'exacerbations par patient-année 0,69c 0,87c 21 (13 à 28)c < 0,0001c Délai avant la première exacerbation de BPCO ayant nécessité une hospitalisation 27 (10 à 41)b 0,003b Incidence moyenne des exacerbations ayant nécessité une hospitalisation par patient-année 0,12c 0,15c 19 (7 à 30)c 0,004c a Délai avant le premier événement : nombre de jours sous traitement écoulés avant que 25 % des patients présentent au moins une exacerbation de BPCO /hospitalisation pour exacerbation de BPCO.
Dans l'étude A, 25% des patients sous placebo ont présenté une exacerbation au jour 112 alors que 25% des patients traités par Spiriva Respimat ont présenté une exacerbation au jour 173 (p= 0,09).
Dans l'étude B, 25% des patients sous placebo ont présenté une exacerbation au jour 74 alors que 25% des patients traités par Spiriva Respimat ont présenté une exacerbation au jour 149 (p< 0, 0001).
b Les risques relatifs ont été estimés avec un modèle aléatoire proportionnel de Cox.
La réduction du risque exprimé en pourcentage est calculée avec la formule suivante : 100 (1 - risque relatif).
c Régression de Poisson.
La réduction du risque est calculée avec la formule suivante : 100 (1 - rapport des taux).
d Le regroupement pour l'analyse des données était prévu initialement.
Les paramètres mesurant les exacerbations ont été significativement améliorés dans l'analyse séparée des 2 études de un an.
Dans une analyse rétrospective groupée des données issues des trois études contrôlées de un an et d'une étude de 6 mois conduites avec Spiriva Respimat versus placebo, ayant inclus 6 096 patients, une augmentation des chiffres de mortalités toutes causes confondues a été observée chez les patients traités par Spiriva Respimat (n=68 ; Incidence : 2,64 cas pour 100 patients-années) par rapport au placebo (51 ; incidence : 1,98), correspondant à un ratio de 1,33 [IC à 95% 0,93 à 1,92 ] dans la période de traitement programmée ; l'excès de mortalité a été observé chez les patients présentant des antécédents connus de troubles du rythme cardiaque.
DOSIMETRIE : Non modifié

Tiotropium

Indications

Fonctionnement

SPIRIVA RESPIMAT, 2.5 µG/ DOSE

SPIRIVA, 18 µG PPrinceps