Médicaments à base de Trastuzumab au Maroc

Indications

Cancer du sein Cancer du sein métastatique Herceptin est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique HER2 positif : - en monothérapie, chez les patients déjà pré-traités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
Les chimiothérapies précédentes doivent au moins inclure une anthracycline et un taxane, à moins que ces traitements ne conviennent pas aux patients.
Les patients répondeurs à l'hormonothérapie doivent également être en échec à l'hormonothérapie, à moins que ces traitements ne leur conviennent pas.
- en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé.
- en association avec le docetaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
- en association à un inhibiteur de l'aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.
Cancer du sein précoce Herceptin est indiqué dans le traitement du cancer du sein précoce HER2 positif : - après chirurgie, chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et radiothérapie (si indiquée) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
- après une chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docetaxel.
- en association à une chimiothérapie adjuvante associant le docetaxel et le carboplatine.
- en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant avec Herceptin, chez les patients ayant une maladie localement avancée (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce ou métastatique dont les tumeurs présentent soit une surexpression de HER2, soit une amplification du gène HER2 déterminée par une méthode précise et validée (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Cancer gastrique métastatique Herceptin est indiqué dans le traitement de l'adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction oesogastrique HER2 positif, en association à la capécitabine ou au 5-fluoro-uracile et au cisplatine, chez les patients n'ayant pas été précédemment traités pour leur maladie métastatique.
Herceptin doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie par IHC2+ confirmée par un résultat FISH+ ou SISH+, ou par IHC3+.
Des méthodes d'analyse précises et validées doivent être utilisées (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, anticorps monoclonal, code ATC : L01XC03 Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2).
Une surexpression de HER2 s'observe dans 20 à 30 % des cancers primitifs du sein.
Les études de détermination du statut HER2 dans le cancer gastrique ont utilisé l'immunohistochimie (IHC) et une hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou une hybridation in situ chromogénique (CISH) et ont montré qu'il existe une large variation de la positivité de HER2 allant de 6,8 % à 34,0 % pour l'IHC et de 7,1 % à 42,6 % pour la FISH.
Des études montrent que la survie sans maladie est plus courte chez les patients atteints d'un cancer du sein dont les tumeurs surexpriment HER2 que chez les patients dont les tumeurs ne présentent pas cette surexpression.
Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut passer dans la circulation sanguine et être dosé dans les échantillons sériques.
Mécanisme d'action Le trastuzumab se lie avec une grande affinité et spécificité au sous-domaine IV, une région juxta-membranaire du domaine extracellulaire de HER2.
La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe l'activation des voies de signalisation HER2 indépendamment d'un ligand.
Cette liaison empêche le clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d'activation de HER2.
En conséquence, des études in vitro et chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2.
De plus, le trastuzumab est un puissant médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC).
In vitro, il a été établi que l'ADCC du trastuzumab s'exerce préférentiellement sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2, comparé aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein Herceptin ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou amplifient le gène HER2, déterminé par une analyse précise et validée.
La surexpression HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
L'amplification du gène HER2 doit être détectée par FISH (Fluorescence In Situ Hybridisation) ou par CISH (Chromogenic In Situ Hybridisation) sur des fragments tumoraux fixés.
Les patients pourront bénéficier du traitement par Herceptin s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ par immunohistochimie ou par un résultat positif par FISH ou par CISH.
Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des procédures d'analyses.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est la suivante : Score Coloration Évaluation de la surexpression de HER2 0 Aucune coloration n'est observée ou la coloration de la membrane est observée dans moins de 10 % des cellules tumorales Négative 1+ Une coloration faible ou à peine perceptible de la membrane est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales.
Les cellules ne sont colorées que sur une partie de leur membrane.
Négative 2+ Une coloration faible à modérée de toute la membrane est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales Equivoque 3+ Une coloration forte de toute la membrane est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales Positive En général, FISH est considéré positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2, ou s'il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale si le contrôle du chromosome 17 n'est pas utilisé.
En général, CISH est considéré positif s'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de 50 % des cellules tumorales.
Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, merci de vous référer à la notice des tests FISH et CISH homologués.
Les recommandations nationales sur le test HER2 peuvent également s'appliquer.
Pour toutes les autres méthodes qui peuvent être utilisées pour évaluer la surexpression de la protéine HER2 ou l'amplification du gène HER2, les analyses devront être réalisées uniquement par des laboratoires rompus aux techniques de pointe et qui utilisent des méthodes validées.
De telles méthodes doivent être suffisamment précises et exactes pour démontrer la surexpression HER2 et être capables de distinguer une surexpression HER2 modérée (équivalent à 2+) d'une surexpression HER2 élevée (équivalent à 3+).
Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène de HER2 dans le cancer gastrique Seule une méthode précise et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène de HER2.
Une méthode immunohistochimique (IHC) est recommandée à titre de première modalité de test.
Dans les cas où le statut d'amplification du gène de HER2 est également nécessaire, une technologie d'hybridation in situ SISH (Silver In Situ Hybridisation) ou FISH (Fluorescence In Situ Hybridisation) doit être utilisée.
Une technologie SISH est cependant recommandée afin de permettre l'évaluation en parallèle de l'histologie et de la morphologie de la tumeur.
Afin d'assurer la validation des méthodes de test et l'obtention de résultats précis et reproductibles, les déterminations concernant HER2 doivent être réalisées par un laboratoire disposant d'un personnel expérimenté.
Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, merci de vous référer à la notice des tests HER2 utilisés.
Dans l'étude ToGA (BO18255), les patients dont les tumeurs étaient, soit IHC3+, soit FISH positif, étaient définis HER2 positifs et de ce fait, ont été inclus dans l'étude.
En se basant sur les résultats de l'étude, les effets bénéfiques étaient limités aux patients dont les surexpressions de protéine HER2 avaient les taux les plus élevés, définis par un score 3+ par IHC, ou un score 2+ par IHC et un résultat FISH positif.
Dans une étude comparative de méthodes (étude D008548), un haut degré de concordance (>95%) a été observé entre les technologies SISH et FISH pour la détection de l'amplification du gène de HER2 chez les patients atteints d'un cancer gastrique.
La surexpression de HER2 doit être détectée au moyen d'une méthode immunohistochimique (IHC) sur des fragments tumoraux fixés.
L'amplification du gène de HER2 doit être détectée par hybridation in situ, en utilisant soit SISH, soit FISH sur des fragments tumoraux fixés.
La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est la suivante : Score Coloration de l'échantillon chirurgical Coloration de la biopsie Évaluation de la surexpression de HER2 0 Aucune coloration ou une coloration membranaire dans < 10 % des cellules tumorales Aucune coloration ou une coloration membranaire dans les cellules tumorales Négative 1+ Coloration membranaire faible/à peine perceptible dans >= 10 % des cellules tumorales ; les cellules ne sont colorées que dans une partie de leur membrane Amas de cellules tumorales avec une coloration membranaire faible / ou à peine perceptible indépendamment du pourcentage de cellules tumorales colorées Négative 2+ Coloration membranaire complète, basolatérale ou latérale faible à modérée dans >=10 % des cellules tumorales Amas de cellules tumorales avec une coloration membranaire faible à modérée, basolatérale ou latérale complète, indépendamment du pourcentage de cellules tumorales colorées Equivoque 3+ Forte coloration membranaire complète, basolatérale ou latérale dans >=10 % des cellules tumorales Amas de cellules tumorales avec une coloration membranaire forte, basolatérale ou latérale complète, indépendamment du pourcentage de cellules tumorales colorées Positive En règle générale, la SISH ou la FISH est considérée comme positive si le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2.
Efficacité clinique et tolérance Cancer du sein métastatique Dans les essais cliniques, Herceptin a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et après échec d'un ou plusieurs protocoles de chimiothérapie pour leur cancer métastatique (Herceptin seul).
Herceptin a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docetaxel chez les patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer métastatique.
Les patients ayant précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités avec le paclitaxel (175 mg/m2 par perfusion pendant 3 heures), avec ou sans Herceptin.
Dans l'étude pivotale avec le docetaxel (100 mg/m2 en perfusion pendant 1 heure), avec ou sans Herceptin, 60 % des patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines.
Les patients ont été traités par Herceptin jusqu'à progression de la maladie.
L'efficacité de Herceptin en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu des anthracyclines en adjuvant n'a pas été étudiée.
Toutefois, l'association Herceptin plus docetaxel a été efficace chez les patients, qu'ils aient préalablement reçu ou non un traitement adjuvant par anthracyclines.
La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 pour déterminer l'éligibilité des patients dans les essais cliniques pivotaux de Herceptin en monothérapie et de Herceptin plus paclitaxel était l'immunohistochimie sur du matériel fixé provenant de biopsies tissulaires utilisant des anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5.
Le formol ou le Bouin ont été utilisés comme fixateur des tissus.
Pour les essais cliniques, cette technique a été conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle de 0 à 3+.
Les patients cotés 2+ ou 3+ ont été inclus, tandis que les 0 ou 1+ ont été exclus.
Plus de 70 % des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+.
Les données suggèrent que les bénéfices ont été supérieurs parmi les patients présentant les niveaux les plus élevés de surexpression de HER2 (3+).
La principale méthode utilisée pour déterminer la positivité du test HER2 dans l'essai clinique du docetaxel, avec ou sans Herceptin, était l'immunohistochimie.
Un test FISH (Fluorescence In Situ Hybridisation) a été utilisé chez une minorité de patients.
Dans cette étude, 87 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+, et 95 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+ et/ou FISH positif.
Cancer du sein métastatique : administration hebdomadaire Les données d'efficacité recueillies à partir des études en monothérapie et en association sont résumées dans le tableau suivant : Paramètre Monothérapie Association Herceptin1 N=172 Herceptin plus paclitaxel2 N=68 Paclitaxel2 N=77 Herceptin plus docetaxel3 N=92 Docetaxel3 N=94 Taux de réponse (IC 95 %) 18 % (13 - 25) 49 % (36 - 61) 17 % (9 - 27) 61 % (50 - 71) 34 % (25 - 45) Durée médiane de la réponse (mois) (IC 95 % ) 9,1 (5,6 - 10,3) 8,3 (7,3 - 8,8) 4,6 (3,7 - 7,4) 11,7 (9,3 - 15,0) 5,7 (4,6 - 7,6) TTP médian (mois) (IC 95 %) 3,2 (2,6 - 3,5) 7,1 (6,2 - 12,0) 3,0 2,0 - 4,4) 11,7 (9,2 - 13,5) 6,1 (5,4 - 7,2) Durée médiane de survie (mois) (IC 95 %) 16,4 (12,3 - ne) 24,8 (18,6 - 33,7) 17,9 (11,2 - 23,8) 31,2 (27,3 - 40,8) 22,74 (19,1 - 30,8) TTP = Time To Progression (délai avant progression); " ne " indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas encore été atteint.
1.
Etude H0649g : sous-population de patients IHC3+ 2.
Etude H0648g : sous-population de patients IHC3+ 3.
Etude M77001 : analyse de toute la population (en intention de traiter), résultats à 24 mois Traitement associant Herceptin et l'anastrozole Herceptin a été étudié en association à l'anastrozole en première ligne de traitement du cancer du sein métastatique, chez des patientes ménopausées surexprimant HER2 et ayant des récepteurs hormonaux positifs (ex.
récepteurs à l'oestrogène et/ou récepteurs à la progestérone).
La survie sans progression a été doublée dans le bras Herceptin plus anastrozole comparé à l'anastrozole seul (4,8 mois vs 2,4 mois).
Pour les autres paramètres, l'association Herceptin plus anastrozole a amélioré : la réponse globale (16,5 % vs 6,7 %), le bénéfice clinique (42,7 % vs 27,9 %), le temps jusqu'à progression (4,8 mois vs 2,4 mois).
Pour le délai de réponse et la durée de la réponse, aucune différence n'a pu être mise en évidence entre les deux bras.
La médiane de survie globale a été prolongée jusqu'à 4,6 mois pour les patients du bras Herceptin plus anastrozole.
Cette différence n'était pas statistiquement significative.
Toutefois, plus de la moitié des patientes du groupe anastrozole seul ont reçu un traitement à base de Herceptin après progression de la maladie.
Cancer du sein métastatique : administration toutes les trois semaines Les données d'efficacité recueillies à partir des études en monothérapie non-comparative et en association sont résumées dans le tableau suivant : Paramètre Monothérapie Association Herceptin1 N=105 Herceptin2 N=72 Herceptin plus paclitaxel3 N=32 Herceptin plus docétaxel4 N=110 Taux de réponse (IC 95 %) 24 % (15 - 35) 27 % (14 - 43) 59 % (41-76) 73 % (63-81) Durée médiane de la réponse (mois) (IC 95 % ) 10.
1 (2,8-35,6) 7.
9 (2,1-18,8) 10.
5 (1,8-21) 13.
4 (2,1-55,1) TTP médian (mois) (IC 95 %) 3,4 (2,8-4,1) 7,7 (4,2-8,3) 12,2 (6,2-ne) 13,6 (11-16) Durée médiane de survie (mois) (IC 95 %) ne ne ne 47.
3 (32-ne) TTP = Time To Progression (délai avant progression); " ne " indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas encore été atteint.
1.
Etude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines 2.
Etude MO16982 : dose de charge de 6 mg/kg une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines 3.
Etude BO15935 4.
Etude MO16419 Sites de progression La fréquence de progression au niveau hépatique a été significativement réduite chez les patients recevant l'association Herceptin/paclitaxel, comparé au paclitaxel seul (21,8 % vs 45,7 % ; p=0,004).
Chez les patients recevant Herceptin et paclitaxel, la progression au niveau du système nerveux central a été plus importante que chez les patients sous paclitaxel seul (12,6 % vs 6,5 % ; p=0,377).
Cancer du sein précoce Un cancer du sein précoce est défini comme un carcinome primitif du sein, infiltrant, non métastatique.
En situation adjuvante, Herceptin a été évalué dans quatre grandes études multicentriques, randomisées : - L'étude HERA comparant Herceptin une fois toutes les trois semaines pendant 1 an versus observation chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie (si indiquée).
Les patients traités par Herceptin ont reçu une dose de charge initiale de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les trois semaines pendant 1 an.
- Les études NCCTG N9831 et NSABP B31, qui ont fait l'objet d'une analyse groupée, ont évalué l'intérêt clinique de l'association d'un traitement par Herceptin avec le paclitaxel après une chimiothérapie associant doxorubicine et cyclophosphamide (AC).
En outre, l'étude NCCTG N9831 a également évalué l'ajout de façon séquentielle de Herceptin à une chimiothérapie AC ’ P (paclitaxel) chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.
- L'étude BCIRG 006 a évalué l'ajout d'un traitement par Herceptin au docetaxel, soit après une chimiothérapie AC, soit en association avec le docetaxel et le carboplatine chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.
Dans l'étude HERA, les cancers du sein précoces étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein, infiltrants, opérables, avec atteinte ganglionnaire ou sans atteinte ganglionnaire si la tumeur mesurait au moins 1 cm de diamètre.
Dans l'analyse groupée des études NCCTG N9831 et NSABP B31, les cancers du sein précoces étaient limités aux femmes avec un cancer du sein opérable à risque élevé, défini comme un cancer du sein HER2 positif avec atteinte ganglionnaire ou comme un cancer du sein HER2 positif sans atteinte ganglionnaire mais avec des facteurs de risque élevé (taille de la tumeur > 1 cm et RE négatif ou taille de la tumeur > 2 cm, quel que soit le statut hormonal).
Dans l'étude BCIRG 006, les cancers du sein précoces HER2 positifs étaient définis comme, soit avec atteinte ganglionnaire, soit sans atteinte ganglionnaire avec un risque élevé (atteinte ganglionnaire négative (pN0) et au moins un des facteurs suivants : taille de la tumeur > 2 cm, récepteurs aux oestrogènes et récepteurs à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire 2-3 ou âge < 35 ans).
Les résultats d'efficacité de l'étude HERA sont résumés dans le tableau suivant : Paramètre Observation N=1693 Herceptin 1 an N=1693 Valeur du p vs Observation Hazard Ratio vs Observation Survie sans maladie (Disease-free survival - DFS) - N patients avec événement - N patients sans événement 219 (12,9 %) 1474 (87,1 %) 127 (7,5 %) 1566 (92,5 %) < 0,0001 0,54 Survie sans récidive (Recurrence- free survival - RFS) - N patients avec événement - N patients sans événement 208 (12,3 %) 1485 (87,7 %) 113 (6,7 %) 1580 (93,3 %) < 0,0001 0,51 Survie sans maladie à distance (Distant disease-free survival - DDFS) - N patients avec événement - N patients sans événement 184 (10,9 %) 1508 (89,1 %) 99 (5,8 %) 1594 (94,2 %) < 0,0001 0,50 Etude BO16348 (HERA) : suivi de 12 mois Pour le critère principal, la survie sans maladie (DFS), le risque relatif se traduit par une différence en bénéfice absolu à 2 ans de 7,6 points (85.
8 % vs 78.
2 %) en faveur du bras Herceptin.
Dans les études NCCTG N9831 et NSABP B31, Herceptin a été administré en association avec le paclitaxel, après une chimiothérapie AC.
La doxorubicine et le cyclophosphamide ont été administrés en association de la façon suivante : - doxorubicine en bolus intraveineux, à 60 mg/m2, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, - cyclophosphamide intraveineux, à 600 mg/m2 sur 30 minutes, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
Le paclitaxel, en association avec Herceptin, a été administré de la façon suivante : - paclitaxel intraveineux - 80 mg/m2 par perfusion intraveineuse continue, administré chaque semaine pendant 12 semaines, ou - paclitaxel intraveineux - 175 mg/m2 par perfusion intraveineuse continue, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).
Les résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NCCTG 9831 et NSABP B-31 sont résumés dans le tableau ci-dessous.
La durée médiane de suivi a été de 1,8 ans pour les patients du bras AC ’ P et de 2,0 ans pour les patients du bras AC ’ PH.
Paramètre AC’P (N=1697) AC’PH (N=1672) Hazard Ratio vs AC’P (IC 95 %) Valeur de p Survie sans maladie (Disease- free survival - DFS) N patients avec événement (%) 261 (15,4) 133 (7,9) 0,48 (0,39 - 0,59) p < 0,0001 Récidive à distance N patients avec événement 174 90 0,47 (0,37 - 0,60) p < 0,0001 Survie globale (Décès) N patients avec événement (%) 92 62 0,67 (0,48 - 0,92) p = 0,014 A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab Pour le critère principal, la survie sans maladie (DFS), l'ajout de Herceptin à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie.
Le hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu, en terme de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 11,8 points (87,2 % vs 75,4 %) en faveur du bras AC’PH (Herceptin).
Lors d'une actualisation de la tolérance après un suivi médian de 3,5 - 3,8 ans, une analyse de la survie sans maladie (DFS) reconfirme l'ampleur du bénéfice montré dans l'analyse finale de la survie sans maladie (DFS).
Malgré le cross-over avec Herceptin dans le bras contrôle, l'ajout de Herceptin à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie.
L'ajout de Herceptin à une chimiothérapie avec le paclitaxel a également permis d'obtenir une diminution de 37 % du risque de décès.
Dans l'étude BCIRG 006, Herceptin a été administré soit en association avec le docetaxel après une chimiothérapie AC (AC’ DH), soit en association avec le docetaxel et le carboplatine (DCarbH).
Le docetaxel a été administré de la façon suivante : - docetaxel intraveineux - 100 mg/m2 par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du premier cycle de docetaxel, puis jour 1 de chaque cycle suivant), ou - docetaxel intraveineux - 75 mg/m2 par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant), suivi par : - carboplatine - pour atteindre une ASC = 6 mg/ml/min administré par perfusion intraveineuse sur 30-60 minutes toutes les 3 semaines pendant 6 cycles au total.
Herceptin a été administré une fois par semaine avec la chimiothérapie, puis ensuite toutes les 3 semaines pendant 52 semaines au total.
Les résultats d'efficacité de l'étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux ci-dessous.
La durée médiane de suivi a été de 2,9 ans dans le bras AC’ D et de 3,0 ans dans chacun des bras AC’ DH et DCarbH.
Résumé des analyses d'efficacité BCIRG 006 AC’D versus AC’DH Paramètre AC’D (N=1073) AC’DH (N=1074) Hazard Ratio vs AC’D (IC 95 %) Valeur de p Survie sans maladie (Disease- free survival - DFS) N patients avec événement 195 134 0,61 (0,49 - 0,77) p < 0,0001 Récidive à distance N patients avec événement 144 95 0,59 (0,46 - 0,77) p < 0,0001 Survie globale (Décès) N patients avec événement 80 49 0,58 (0,40 - 0,83) p = 0,0024 AC’D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docetaxel ; AC’DH = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docetaxel et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance Résumé des analyses d'efficacité BCIRG 006 AC’D versus DCarbH Paramètre AC’D (N=1073) DCarbH (N=1074) Hazard Ratio vs AC’D (IC 95 %) Valeur de p Survie sans maladie (Disease- free survival - DFS) N patients avec événement 195 145 0,67 (0,54 - 0,83) p = 0,0003 Récidive à distance N patients avec événement 144 103 0,65 (0,50 - 0,84) p = 0,0008 Survie globale (Décès) N patients avec événement 80 56 0,66 (0,47 - 0,93) p = 0,0182 AC’D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docetaxel ; DCarbH = docetaxel, carboplatine et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance Pour le critère principal de l'étude BCIRG 006, la survie sans maladie (DFS), le hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu, en terme de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 5,8 points (86,7 % vs 80,9 %) en faveur du bras AC’DH (Herceptin) et de 4,6 points (85,5 % vs 80,9 %) en faveur du bras DCarbH (Herceptin) comparé au bras AC’D.
Dans l'étude BCIRG 006, 213/1075 patients dans le bras DCarbH (TCH), 221/1074 patients dans le bras AC’DH (AC’TH) et 217/1073 patients dans le bras AC’D (AC’T) ont présenté un statut de performance de Karnofsky <= 90 (soit 80, soit 90).
Aucun bénéfice en terme de survie sans maladie (DFS) a été observé dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1,16, IC 95 % [0,73 - 1,83] pour le bras DCarbH (TCH) vs le bras AC’D (AC’T) ; hazard ratio 0,97, IC 95 % [0,60 - 1,55] pour le bras AC’DH (AC’TH) vs le bras AC’D).
De plus, une analyse exploratoire post-hoc a été réalisée sur les données issues de l'analyse groupée des études cliniques NSABP B-31/NCCTG N9831 et de l'étude clinique BCIRG006 en combinant les évènements de la survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques.
Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous : AC’PH (vs AC’P) (NSABP B-31 et NCCTG N9831) AC’DH (vs AC’D) (BCIRG 006) DCarbH (vs AC’D) (BCIRG 006) Analyse primaire d'efficacité Hazard ratios de la survie sans maladie (DFS) (IC 95 %) Valeur de p 0,48 (0,39 - 0,59) p < 0,0001 0,61 (0,49 - 0,77) p < 0,0001 0,67 (0,54 - 0,83) p = 0,0003 Analyse exploratoire post-hoc avec la survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques Hazard ratios (IC 95 %) 0,64 (0,53 - 0,77) 0,70 (0,57 - 0,87) 0,71 (0,57 - 0,87) A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; D : docetaxel ; Carb : carboplatine ; H : trastuzumab IC = intervalle de confiance Traitement néoadjuvant-adjuvant A ce jour, aucun résultat comparant l'efficacité de Herceptin administré en association à une chimiothérapie en situation adjuvante avec celle obtenue en situation néoadjuvante-adjuvante n'est disponible.
En situation néoadjuvante-adjuvante, l'étude MO16432 multicentrique randomisée a étudié l'efficacité clinique d'une administration simultanée de Herceptin avec une chimiothérapie néoadjuvante incluant à la fois une anthracycline et un taxane, suivie par un traitement adjuvant avec Herceptin, jusqu'à une durée totale de traitement d'un an.
L'étude a inclus des patients atteints d'un cancer du sein précoce nouvellement diagnostiqué localement avancé (stade III) ou inflammatoire.
Les patients avec des tumeurs HER2 positives ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie néoadjuvante associée à un traitement néoadjuvant-adjuvant avec Herceptin, soit une chimiothérapie néoadjuvante seule.
Dans l'étude MO16432, Herceptin (dose de charge de 8 mg/kg, suivie par la dose d'entretien de 6 mg/kg toutes les 3 semaines) a été administré en association avec 10 cycles de chimiothérapie néoadjuvante de la façon suivante : " Doxorubicine 60 mg/m2 et paclitaxel 150 mg/m2, administré toutes les 3 semaines pendant 3 cycles, suivi par " Paclitaxel 175 mg/m2 administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, suivi par " CMF à J1 et à J8 administré toutes les 4 semaines pendant 3 cycles, suivi après la chirurgie par " des cycles supplémentaires de Herceptin en adjuvant (pour compléter 1 an de traitement).
Les résultats d'efficacité de l'étude MO16432 sont résumés dans le tableau ci-dessous.
La durée médiane de suivi dans le bras Herceptin a été de 3,8 ans.
Paramètre Chimiothérapie + Herceptin (n = 115) Chimiothérapie seule (n =116) Hazard Ratio (IC 95 %) Valeur de p Survie sans événement N patients avec événement 46 59 0,65 (0,44 - 0,96) p = 0,0275 Total des réponses pathologiques complètes* (IC 95 %) 40 % (31,0 - 49,6) 20,7 % (13,7 - 29,2) p = 0,0014 Survie globale N patients avec événement 22 33 0,59 (0,35 - 1,02) p = 0,0555 * définie comme l'absence de tout cancer invasif à la fois dans les seins et les ganglions Un bénéfice absolu de 13 points en faveur du bras Herceptin a été estimé en terme de taux de survie sans événement à 3 ans (65 % vs 52 %).
Cancer gastrique métastatique L'essai de phase III ToGA (BO18255), randomisé et en ouvert, a évalué Herceptin en association à la chimiothérapie versus la chimiothérapie seule.
La chimiothérapie a été administrée de la façon suivante : - capécitabine - 1000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (du soir du jour 1 au matin du jour 15 de chaque cycle) ou - 5-fluoro-uracile intraveineux - 800 mg/m2/jour par perfusion intraveineuse continue pendant cinq jours toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jours 1 à 5 de chaque cycle).
Chacun de ces deux traitements a été administré avec : - cisplatine - 80 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 6 cycles le jour 1 de chaque cycle.
Le tableau ci-dessous résume les résultats de l'étude BO18225.
Paramètre FP N = 290 FP + H N = 294 HR (IC 95 %) Valeur de p Survie globale, médiane en mois 11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046 Survie sans progression, médiane en mois 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002 Délai avant progression de la maladie, médiane en mois 5,6 7,1 0,70 (0,58-0,85) 0,0003 Taux de réponse globale, 0/ 34,5 % 47,3 % 1,70a (1,22, 2,38) 0,0017 Durée de la réponse, médiane en mois 4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73) < 0,0001 FP + H: Fluoropyrimidine et cisplatine + Herceptin FP : Fluoropyrimidine et cisplatine a odds Ratio Les patients recrutés pour l'essai étaient atteints d'un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction oesogastrique localement avancé ou récidivant et/ou métastatique HER2 positif précédemment non traité, inopérable et ne relevant pas d'un traitement curatif.
Le critère principal était la survie globale définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et celle du décès, quelle qu'en soit la cause.
Au moment de l'analyse, 349 patients randomisés étaient décédés : 182 (62,8 %) dans le bras chimiothérapie seule et 167 (56,8 %) dans le bras de traitement.
La majorité des décès était due à des événements liés au cancer sous-jacent.
Des analyses en sous-groupes réalisées a posteriori, ont indiqué que les effets positifs du traitement étaient limités aux tumeurs ciblées avec les taux les plus élevés de protéine HER2 (IHC2+/FISH+ ou IHC 3+).
La survie globale médiane dans le groupe exprimant fortement HER2 a été respectivement de 11,8 mois contre 16 mois, hazard ratio 0,65 (IC 95 % 0,51 - 0,83) pour le bras FP versus le bras FP + H et la survie sans progression médiane a été respectivement de 5,5 mois contre 7,6 mois, hazard ratio 0,64 (IC 95 % 0,51 - 0,79) pour le bras FP versus le bras FP + H.
Pour la survie globale, le hazard ratio était de 0,75 (IC 95 % 0,51 - 1,11) dans le groupe IHC 2+/FISH+ et de 0,58 (IC 95 % 0,41 - 0,81) dans le groupe IHC 3+/FISH+.
Dans une analyse exploratoire en sous groupe de l'étude ToGA (BO18255), il n'y avait pas de bénéfice apparent de l'ajout de Herceptin sur la survie globale des patients avec : un PS 2 ECOG à l'inclusion [hazard ratio de 0,96 (IC 95 % 0,51 - 1,79)], une maladie non mesurable [hazard ratio de 1,78 (IC 95 % 0,87 - 3,66)] et une maladie localement avancée [hazard ratio de 1,20 (IC 95 % 0,29 - 4,97)].
Immunogénicité La production d'anticorps a été étudiée chez 903 patients traités par Herceptin pour le cancer du sein, seul ou en association à la chimiothérapie.
Des anticorps anti-trastuzumab ont été décelés chez un patient qui ne présentait pas de manifestations allergiques.
Il n'y a pas de données disponibles sur l'immunogénicité de Herceptin dans le cadre du cancer gastrique.
Population pédiatrique L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Herceptin dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les cancers du sein et de l'estomac (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Trastuzumab

Indications

Fonctionnement

HERCEPTIN, 150 MG PPrinceps

HERTRAZ, 440 MG

HERCEPTIN, 600 MG PPrinceps