Médicaments à base de Valganciclovir au Maroc

Indications

ROVALCYTE est indiqué dans le traitement d'attaque et le traitement d'entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients atteints de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
ROVALCYTE est indiqué en traitement prophylactique des infections à CMV chez les patients CMV-négatif ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide à partir d'un donneur CMV-positif.
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Fonctionnement

Classe pharmaco-thérapeutique: Code ATC: J05AB14, (anti-infectieux pour usage systémique, antiviraux pour usage systémique, antiviraux d'action directe).
Mécanisme d'action: Le valganciclovir est un L-valyl ester (prodrogue) du ganciclovir.
Après administration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques.
Le ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2'-désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des virus du groupe herpès in vitro et in vivo.
Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (CMV), les Herpes virus simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les Herpes virus humains 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de l'hépatite B (VHB).
Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97.
Une phosphorylation ultérieure sous l'influence de kinases cellulaires conduit au ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolisme intracellulaire lent.
Le métabolisme en ganciclovir triphosphate a été mis en évidence dans des cellules infectées par le HSV et le CMV, avec des demi-vies respectives de 18 heures et 6 à 24 heures, après élimination du ganciclovir extracellulaire.
Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus.
L'activité virustatique du ganciclovir est due à l'inhibition de la synthèse de l'ADN viral par: (a) inhibition compétitive de l'incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l'ADN par l'ADN-polymérase virale, et (b) incorporation de ganciclovir triphosphate dans l'ADN viral provoquant l'arrêt de l'élongation de l'ADN viral ou la limitant très fortement.
Activité antivirale L'activité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovir vis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM (3,5 µg/ml).
L'effet antiviral clinique de ROVALCYTE a été démontré dans le traitement de patients atteints du SIDA et présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée (essai clinique WV15376).
L'excrétion urinaire de CMV a été diminuée de 46 % des patients (32/69) à l'entrée dans l'étude à 7 % des patients (4/55) après quatre semaines de traitement par ROVALCYTE.
Efficacité Clinique Traitement de la rétinite à CMV: Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été randomisés dans une étude pour recevoir un traitement d'attaque par ROVALCYTE (900 mg deux fois par jour) ou par le ganciclovir intraveineux (5 mg/kg deux fois par jour).
La proportion des patients avec progression photographique de la rétinite à CMV à la 4ème semaine était comparable dans les deux groupes traités, une progression étant constatée chez 7 patients sur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 dans le groupe valganciclovir.
Après le traitement d'attaque, tous les patients de cette étude ont reçu un traitement d'entretien par ROVALCYTE à la dose de 900 mg par jour.
Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression de la rétinite à CMV a été de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d'attaque et un traitement d'entretien par ROVALCYTE et de 219 (125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d'attaque par le ganciclovir intraveineux et un traitement d'entretien par ROVALCYTE.
Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes: Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif a été conduite chez des patients ayant reçu une greffe de coeur, de foie ou de rein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou d'intestin n'ont pas été inclus dans cette étude), à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et qui ont reçu soit ROVALCYTE (900 mg une fois par jour) soit du ganciclovir oral (1000 mg trois fois par jour), le traitement étant débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.
L'incidence de la maladie à CMV (syndrome viral avec virémie à CMV ou maladie à CMV avec invasion tissulaire) au cours des six premiers mois suivant la transplantation était de 12,1 % dans le bras ROVALCYTE (n = 239) et de 15,2 % dans le bras ganciclovir oral (n = 125).
La grande majorité des cas s'est produite après l'arrêt de la prophylaxie (100 jours après transplantation) avec une apparition en moyenne plus tardive des cas dans le bras valganciclovir que dans le bras ganciclovir oral.
L'incidence du rejet aigu au cours des six premiers mois était de 29,7 % chez les patients randomisés dans le bras valganciclovir contre 36,0 % dans le bras ganciclovir oral avec une incidence équivalente de perte du greffon se produisant chez 0,8 % des patients dans chacun des bras.
Une étude clinique contrôlée versus placebo, en double aveugle, a été conduite chez 326 patients ayant reçu une greffe de rein à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la prolongation de la durée de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation.
Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir les comprimés de ROVALCYTE (900 mg une fois par jour) dans les 10 jours suivant la transplantation et soit jusqu'à 200 jours après celle-ci, soit jusqu'à 100 jours après celle-ci suivi de 100 jours de placebo.
La proportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les 12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableau ci-dessous.
Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développé une maladie à CMV1, population en ITT dans les 12 moisA Valganciclovir 900 mg une fois par jour 100 jours (N = 163) Valganciclovir 900 mg une fois par jour 200 Jours (N = 155) Différence entre les Groupes de traitement Maladie à CMV confirmée ou suspectée2 71 (43,6 %) [35,8 %; 51,5 %] 36 (23,2 %) [16,8 %; 30,7 %] 20,3 % [9,9 %; 30,8 %] Maladie à CMV confirmée 60 (36,8 %) [29,4 %; 44,7 %] 25 (16,1 %) [10,7 %; 22,9 %] 20,7 % [10,9 %; 30,4 %] 1La maladie à CMV est définie soit par un syndrome à CMV ou par une maladie à CMV avec invasion tissulaire.
2Une maladie à CMV confirmée est une maladie à CMV prouvée cliniquement.
Une maladie à CMV a été considérée pour les patients sans évaluation à 52 semaines et pour ceux sans confirmation de maladie à CMV avant cette période.
A Les résultats à 24 mois étaient comparables à ceux obtenus à 12 mois: maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 100 jours versus 34,2 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 200 jours, la différence entre les groupes de traitement était 14,3 % [3,2 %; 25,3 %].
Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ont développé une maladie à CMV après une prophylaxie par ROVALCYTE de 200 jours après transplantation est significativement moins élevé comparé au nombre de patients ayant reçu une prophylaxie par ROVALCYTE de 100 jours après la transplantation.
Le taux de survie du greffon ainsi que l'incidence d'un rejet aigu prouvé par biopsie est similaire dans les deux groupes de traitement.
Le taux de survie du greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2 % (160/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et 98,1 % (152/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours.
Quatre cas supplémentaires de perte de greffon ont été rapportés, tous dans le groupe de traitement à 100 jours jusqu'à 24 mois après la transplantation.
L'incidence d'un rejet aigu prouvé par biopsie à 12 mois après transplantation était de 17,2 % (28/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0 % (17/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours.
Un cas supplémentaire a été rapporté jusqu'à 24 mois après la transplantation dans le groupe de traitement à 200 jours.
Résistance virale Des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître après traitement chronique par le valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et/ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54).
Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sont résistants au ganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau du gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée à d'autres antiviraux qui ciblent également la polymérase virale.
Traitement de la rétinite à CMV: Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de polynucléaires (PMNL) obtenus chez 148 patients ayant une rétinite à CMV inclus dans une étude clinique a révélé des taux de présence de mutations UL97 de 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % et 15,3 % après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir.
Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes : Etude de comparateur actif: La résistance a été étudiée par une analyse génotypique des CMV dans des PMNL collectés 1) à J100 (fin de la prophylaxie) et 2) en cas de suspicion de maladie à CMV jusqu'à 6 mois après transplantation.
Parmi les 245 patients randomisés dans le bras ganciclovir, 198 échantillons à J100 ont été recueillis pour être testés et aucune mutation de résistance au ganciclovir n'a été observée.
Ceci est à comparer aux deux mutations de résistance au ganciclovir détectées dans les 103 échantillons testés (1,9 %) des patients du bras comparateur (ganciclovir oral).
Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir, 50 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et aucune mutation de résistance n'a été observée.
Parmi les 127 patients randomisés dans le bras comparateur ganciclovir, 29 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et deux mutations de résistance ont été observées soit une incidence de résistance de 6,9 %.
Etude de prolongation de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation: Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97 extraits de 72 patients qui ont répondu au critère d'analyse de la résistance: patients qui ont eu une charge virale positive (>600 copies/mL) à la fin de la prophylaxie et/ou patients qui ont une maladie à CMV confirmée jusqu'à 12 mois (52 semaines) après la transplantation.
Trois patients dans chaque groupe de traitement ont eu une mutation de résistance au ganciclovir.
Population pédiatrique Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jour jusqu'à 100 jours selon un algorithme d'adaptation posologique permettant d'obtenir des expositions similaires à celles de l'adulte (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Le suivi après le traitement était de 12 semaines.
Le statut sérologique CMV D/R initial était D+/R- dans 40 % des cas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 % des cas.
La présence du virus CMV a été rapportée chez 7 patients.
Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux rapportés chez l'adulte (voir Effets indésirables).
Ces données sont trop limitées pour permettre de conclure sur l'efficacité ou fournir des recommandations posologiques pour la population pédiatrique.
La pharmacocinétique et la tolérance d'une dose unique de valganciclovir (écart de doses : 14-16-20 mg/kg/dose) ont été étudiées chez 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteints d'une infection congénitale à CMV symptomatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Les nouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral.
Parmi les 24 patients, 19 ont reçu jusqu'à 4 semaines de traitement oral par valganciclovir suivi de ganciclovir par voie I.
V au cours des 2 semaines suivantes.
Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie I.
V.
pendant la période de suivi de l'étude.
Le valganciclovir n'est actuellement pas recommandé dans cette indication thérapeutique.
Le design de l'étude et les résultats obtenus sont trop limités pour conclure sur l'efficacité et la sécurité du valganciclovir.