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Vandétanib
Indications
Caprelsa est indiqué dans le traitement du cancer médullaire de la thyroïde (CMT) agressif et symptomatique chez les patients avec une maladie localement avancée non opérable ou métastatique.Chez les patients pour lesquels la mutation réarrangée au cours d'une transfection (RET) n'est pas connue ou est négative, l'éventualité d'un bénéfice plus faible doit être prise en considération avant la décision d'un traitement individuel (voir informations importantes aux rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).
Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteur de protéine kinase, code ATC : L01XE12 Mécanisme d'action Le vandétanib est un inhibiteur puissant du récepteur 2 du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR-2 est aussi connu comme un récepteur contenant le domaine d'insertion kinase [KDR]), et des tyrosines kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et récepteurs à tyrosine kinase RET.Le vandétanib est également un inhibiteur sub-micromolaire du récepteur 3 de la tyrosine kinase de l'endothélium vasculaire.
Le vandétanib inhibe la migration, la prolifération et la survie de cellules endothéliales stimulées par le VEGF et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans des modèles d'angiogenèse in vitro.
De plus, le vandétanib inhibe le récepteur à tyrosine kinase EGF stimulé par le facteur de croissance épidermique (EGF) dans les cellules tumorales et les cellules endothéliales.
Le vandétanib inhibe in vitro la prolifération et la survie cellulaire EGFR dépendante.
Le vandétanib inhibe à la fois la forme sauvage et la majorité des formes mutées activées de RET et in vitro inhibe significativement la prolifération des lignées cellulaires de CMT.
In vivo, l'administration du vandétanib a réduit l'angiogenèse induite par les cellules tumorales, la perméabilité des vaisseaux tumoraux et la densité des micro-vaisseaux tumoraux, et a inhibé la croissance tumorale dans des modèles de xénogreffes humaines de cancer chez la souris athymique.
Le vandétanib a également inhibé la croissance tumorale de xénogreffes de CMT in vivo.
Le mécanisme d'action exact du vandétanib dans le CMT localement avancé ou métastatique est inconnu.
Données cliniques dans le CMT Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude 58) a été menée afin d'évaluer la sécurité d'emploi et l'efficacité du vandétanib 300 mg comparativement au placebo.
Cette étude a inclus 331 patients atteints de CMT localement avancé non opérable ou métastatique.
Uniquement les patients avec un CTN >= 500 pg/mL (unités conventionnelles) ou >= 146,3 pmol/L (unités internationales standard) ont été inclus.
Parmi les patients inclus dans l'étude, 10 patients sous vandétanib et 4 sous placebo (4% de l'ensemble des patients) avaient un indice de performance >= 2 selon l'Organisation Mondial de la Santé (IP OMS) et 28 (12,1%) des patients sous vandétanib et 10 (10,1%) sous placebo avaient une insuffisance cardiaque.
Une insuffisance cardiaque était définie comme des patients présentant une anomalie cardiovasculaire préalable.
L'objectif principal de cette étude était de démontrer une amélioration de la survie sans progression (SSP) avec le vandétanib comparativement au placebo.
Les critères secondaires étaient les suivants : taux de réponse objective globale (TRO), taux de contrôle de la maladie (TCM), défini comme une réponse partielle (RP) ou une réponse complète (RC) ou une maladie stable (MS) pendant au moins 24 semaines, durée de la réponse (DDR), temps d'aggravation de la douleur selon le Brief pain inventory (BPI) et survie globale (SG).
Le critère principal de SSP, le TRO et le TCM étaient basés sur une lecture indépendante, à l'aveugle et centralisée des données.
Les réponses biochimiques comparées entre le vandétanib et le placebo mesurées par la CTN et le CEA étaient également des critères secondaires.
Les patients étaient traités par le vandétanib ou le placebo jusqu'à progression objective de la maladie.
En cas de progression objective de la maladie sur la base de l'évaluation de l'investigateur, les patients arrêtaient le traitement en aveugle et il leur était proposé de recevoir le vandétanib en ouvert.
Vingt-huit des 231 patients (12,1%) sous vandétanib et 3 des 99 (3,0%) sous placebo ont arrêté leur traitement en raison d'un événement indésirable.
Quatorze des 28 patients (50%) qui ont stoppé le vandétanib suite à un événement indésirable, l'ont arrêté sans réduction de la dose.
Cinq des 6 patients (83%) avec une insuffisance rénale modérée qui étaient traités par le vandétanib ont eu une réduction de la dose à 200 mg pour effet indésirable ; 1 patient a nécessité une réduction supplémentaire à 100 mg.
Les résultats de l'analyse principale de la SSP ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients randomisés sous vandétanib comparativement au placebo (Hazard Ratio (HR) = 0,46 ; intervalle de confiance [IC] à 95% = 0,31-0,69 ; p=0,0001).
La SSP médiane n'a pas été atteinte chez les patients randomisés sous vandétanib ; cependant, la SSP médiane prévue est de 30,5 mois (IC 95% : 25,5 - 36,5 mois) selon une modélisation statistique des données observées jusqu'au 43ème percentile.
La SSP médiane pour les patients randomisés sous placebo était de 19,3 mois.
A 12 mois, le nombre des patients en vie et sans progression était de 192 (83%) dans le groupe vandétanib et de 63 (63%) dans le groupe placebo.
Dans le bras vandétanib, un total de 73 patients (32%) ont présenté une progression de la maladie : 64 (28%) par progression selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) et 9 (4%) par décès en absence de progression.
Les 158 patients restants (68%) ont été censurés pour l'analyse de la SSP.
Un total de 51 patients (51%) du bras placebo ont présenté une progression : 46 (46%) par progression selon les critères RECIST et 5 (5%) par décès en l'absence de progression.
Les 49 patients restants (49%) ont été censurés pour l'analyse de la SSP.
HR = 0,46, IC 95% (0,31-0,69), p=0,0001 SSP N SSP médiane HR IC95% Valeur de p Vandétanib 300 mg 73/231 (32%) Non atteinte (prédite : 30,5 mois) 0,46 0,31 - 0,69 0,0001 Placebo 51/100 19,3 mois (51%) Au moment de l'analyse principale de la SSP, 48 (15%) patients étaient décédés et la survie globale n'était pas significativement différente entre les groupes de traitement (HR = 0,89; IC 99,98% = 0,28 -2,85 ; p=0,712).
Au moment de cette analyse, 32 patients (14%) du groupe vandétanib et 16 (16%) du groupe placebo étaient décédés.
La plupart (95%) des patients avait une maladie métastatique.
Seulement 14 patients traités par le vandétanib, et 3 sous placebo avaient une maladie localement avancée non opérable.
L'expérience clinique avec le vandétanib chez des patients avec une maladie localement avancée non opérable et sans métastase est limitée.
Des résultats statistiquement significatifs ont été observés en faveur du vandétanib pour les critères secondaires suivants : taux de réponse, taux de contrôle de la maladie et réponse biochimique.
Tableau 2.
Résumé des autres résultats sur l'efficacité dans l'étude 58 TROa N Taux de réponse ORb IC95% Valeur de p Vandétanib 300 mg Placebo 104/231 13/100 45% 13% 5,48 2,99 - 10,79 <0,0001 TCMa N Taux de réponse ORb IC95% Valeur de p Vandétanib 300 mg Placebo 200/231 71/100 87% 71% 2,64 1,48 - 4,69 0,001 RÉPONSE DE LA CTN N Taux de réponse ORb IC95% Valeur de p Vandétanib 300 mg Placebo 160/231 3/100 69% 3% 72,9 26,2 - 303,2 <0,0001 RÉPONSE DU CEA N Taux de réponse ORb IC95% Valeur de p Vandétanib 300 mg Placebo 119/231 2/100 52% 2% 52,0 16,0 - 320,3 <0,0001 a Le taux de réponse globale = réponse complète + partielle.
Le taux de contrôle de la maladie = taux de réponse + maladie stable à 24 semaines.
L'analyse en intention de traiter (ITT) ont inclus les patients qui ont reçu le vandétanib en ouvert avant progression selon la lecture centralisée.
b OR=Odds ratio.
Une valeur > 1 est en faveur du vandétanib.
L'analyse a été menée au moyen d'un modèle de régression logistique avec le traitement comme seul facteur.
N = nombre d'événements / nombre de patients randomisés.
Un avantage statistiquement significatif a été observé pour le vandétanib pour le critère secondaire du délai d'aggravation des douleurs (critère composite utilisant le score de douleur maximale selon le BPI et le recours aux analgésiques opiacés rapportés par les patients) (vandétanib 49%, placebo 57% HR 0,61, IC 97,5% : 0,43-0,87 ; p<0,006 : 8 vs 3 mois).
Il n'y avait pas de différence statistiquement significative observée pour le critère exploratoire de la diarrhée (fréquence des selles).
Statut de la mutation RET dans l'étude 58 Dans l'étude 58, le test de mutation RET a été réalisé en utilisant le test de réaction de polymérisation en chaîne (PCR) basé sur la technique « Amplification Refractory Mutation System » (ARMS) pour la mutation M918T, et le séquençage directe de l'ADN pour les mutations des exons 10, 11, 13, 14, 15 et 16 (site de la mutation M918T) chez chaque patient pour lequel l'ADN était disponible (297/298).
Cependant, le statut RET n'a pas pu être testé dans une large proportion de patients (principalement en raison des résultats non disponibles pour un séquençage direct de l'ADN) et le taux de réponse était quelque peu plus bas chez les patients avec un statut RET inconnu par rapport au statut de mutation RET positif : respectivement 51,8% versus 35,9%.
Dans la comparaison en aveugle du vandétanib versus placebo, seulement 2 patients identifiés RET négatif pour les 6 exons ont reçu le vandétanib et aucun n'a démontré de réponse.
Une analyse post-hoc du sous groupe de patients ayant un statut RET négatif basé sur l'absence de mutation M918T de l'étude pivot 58 a été réalisée.
Un patient était considéré comme ayant une mutation RET si une mutation M918T selon la technique ARMS, et/ou une mutation RET de l'un des exons séquencés était présente dans la tumeur.
En fait 79 patients ont été identifiés comme n'ayant pas de mutation M918T et n'ayant pas de mutation RET identifiée dans l'un des 6 autres exons testés ; cependant chez 71 de ces patients le séquençage des 6 exons était incomplet.
La mutation M918T est la mutation la plus fréquente observée chez les patients avec un CMT sporadique ; cependant on ne peut pas exclure la possibilité que certains patients testés RET négatif pour la mutation M918T puissent en fait être positifs pour une mutation sur les autres exons.
Les résultats en fonction du statut RET (positif, inconnu et selon la définition de mutation RET M918T négative) sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3: Résumé des résultats d'efficacité pour une partie des patients en fonction du statut de mutation RET Patients avec une mutation RET documentée (n=187) Patients sans mutation M918T et pour lesquels les autres mutations étaient non testées ou négatives (n=79)* Taux de réponse 52% 35% objective (bras vandétanib) Critère d'efficacité SSP HR (95%) intervalle de confiance 0,45 (0,26 - 0,78) 0,57 (0,29 - 1,13) * Le statut de la mutation RET a été obtenu au moment du diagnostic chez la majorité des patients et pouvait avoir changé depuis.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec le vandétanib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer héréditaire médullaire de la thyroïde, voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments (EMA) réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
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