Médicaments à base de Vemurafénib au Maroc

Indications

R05185426 est indiqué dans le traitement des patients atteints de mélanome métastatique, porteurs de la mutation BRAF V600E, après échec d'au moins une ligne de traitement au stade métastatique et ne pouvant être inclus dans un essai clinique de thérapie ciblée.
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Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteur de protéine kinase : code ATC : L01XE15 Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques Le vemurafenib est une substance de bas poids moléculaire administrée par voie orale, inhibitrice de la sérine-thréonine kinase BRAF.
Des mutations dans le gène BRAF impliquant la substitution de la valine par un autre acide aminé en position 600 induisent une activation constitutive des protéines BRAF, capable d'entraîner la prolifération cellulaire en l'absence des facteurs de croissance normalement requis pour la prolifération.
Des données précliniques issues de tests biochimiques ont démontré que le vemurafenib inhibait puissamment la forme activée des protéines kinases BRAF porteuses de mutations au niveau du codon 600 (voir le tableau 4).
Tableau 4 Activité inhibitrice de protéine kinase du vemurafenib sur les différentes protéines kinases BRAF Protéine Kinase Fréquence estimée dans les mélanomes porteurs de mutations V600(f) Concentration inhibitrice 50 (nM) (CI 50) Brafv600e 93,2% 10 Brafv600k 5,6% 7 Brafv600r 1% 9 Brafv600d <0,1% 7 Brafv600g <0.
1% 8 Brafv600m <0,1% 7 Brafv600a 0 14 BRAF type sauvage NA 39 (f) estimée à partir de 2099 mélanomes porteurs de mutations sur le codon 600 de BRAF répertoriées dans la base de données publique COSMIC, version 54 (juillet 2011).
Cet effet inhibiteur a été confirmé par les tests de phosphorylation de ERK et d'anti-prolifération cellulaire sur des lignées cellulaires de mélanome exprimant des mutations BRAF V600.
Dans les tests d'anti-prolifération cellulaire, la CI 50 sur les lignées cellulaires mutées V600 (lignées cellulaires mutées V600E, V600R, V600D et V600K) variait de 0,0016 à 1,131 µM alors que les CI 50 sur les lignées cellulaires BRAF de type sauvage étaient de respectivement 12,06 µM et 14,32 µM.
Détermination du statut mutationnel BRAF Avant le début du traitement par le vemurafenib, la présence d'une mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé.
Dans les essais cliniques de phase II et III, les patients éligibles ont été identifiés au moyen d'une détermination par réaction en chaîne par polymérase en temps réel (Test de mutation BRAF V600 Cobas 4800).
Ce test dispose du marquage CE et est utilisé afin de déterminer le statut mutationnel BRAF à partir d'ADN isolé de tissus tumoraux fixés au formaldéhyde et inclus en paraffine (FFPE).
Il a été conçu pour détecter la mutation prédominante BRAF V600E avec une haute sensibilité (moins de 5% de séquence V600E dans un environnement de séquence sauvage à partir d'ADN issu d'échantillons FFPE).
Les études précliniques et cliniques dans lesquelles des séquençages rétrospectifs ont été réalisés ont montré que le test détectait également les mutations BRAF V600D et V600K moins fréquentes, avec une sensibilité plus faible.
Parmi les échantillons disponibles à partir des essais précliniques et cliniques (n=467) et pour lesquels une mutation a été détectée par le test Cobas et analysés secondairement par séquençage, aucun échantillon n'a été identifié comme étant de type sauvage d'après un séquençage Sanger et un séquençage 454.
Efficacité et sécurité clinique L'efficacité du vemurafenib a été évaluée chez 336 patients lors d'un essai clinique de phase III (NO25026) et chez 132 patients lors d'un essai clinique de phase II (NP 22657).
Tous les patients devaient être atteints d'un mélanome avancé et porteur d'une mutation BRAF V600 détectée par le Test de mutation BRAF V600 Cobas 4800.
Résultats de l'étude de phase III (NO25026) chez des patients non préalablement traités Une étude de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, menée en ouvert valide l'utilisation du vemurafenib chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600E et non préalablement traités.
Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par vemurafenib (960 mg deux fois par jour) ou par dacarbazine (1 000 mg/m2 au jour 1 toutes les 3 semaines).
Au total, 675 patients ont été randomisés pour recevoir le vemurafenib (n = 337) ou la dacarbazine (n = 338).
Les patients randomisés étaient en majorité de sexe masculin (56 %) et caucasiens (99 %), leur âge médian était de 54 ans (24 % étaient âgés de 65 ans ou plus), tous présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et la majorité présentait une maladie au stade M1c (65 %).
L'évaluation de l'efficacité dans cette étude repose sur deux co-critères principaux, la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS).
Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie avec un cut-off des données le 30 décembre 2010, des améliorations significatives des co-critères principaux, OS (p<0,0001) et PFS (p<0,0001) (test log-rank non stratifié), ont été observées.
Suite aux recommandations du comité de surveillance des données de tolérance (Data Safety Monitoring Board, DSMB), ces résultats ont été rendus disponibles en janvier 2011 et l'étude a été modifiée afin de permettre aux patients traités par la dacarbazine de recevoir le vemurafenib (cross over).
Des analyses de survie additionnelles ont été menées par la suite comme indiqué dans le tableau 5.
Tableau 5 : Survie globale chez des patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation V600 non préalablement traités en fonction de la date de cut-off des données (N=338 dacarbazine, N=337 vemurafenib) Date de cut-off des données Traitement Nombre de décès (%) Hazard Ratio (IC 95%) Nombre de patients ayant bénéficié du cross over (%) 30 décembre 2010 dacarbazine 75 (22) 0,37 (0,26 - 0,55) 0 (non applicable) vemurafenib 43 (13) 31 mars 2011 dacarbazine 122 (36) 0,44 (0,33 - 0,59) (g) 50 (15%) vemurafenib 78 (23) 3 octobre 2011 dacarbazine 175 (52) 0,62 (0,49 - 0,77) (g) 81 (24%) vemurafenib 159 (47) (g) Résultats censurés au moment du cross over Résultats non censurés au moment du cross-over : 31 mars : HR (IC 95%) = 0,47 (0,35 - 0,62) ; 3 octobre : HR (IC 95%) = 0,67 (0,54 - 0,84) Le tableau 6 montre l'effet du traitement en fonction de tous les critères de stratification prédéfinis, considérés comme des facteurs pronostics.
Tableau 6 : Survie globale chez des patients atteints de mélanome porteurs d'une mutation V600 en fonction du niveau de LDH, du stade de la tumeur et du score ECOG (à la date de cut-off des données du 3 octobre 2011, résultats censurés au moment du cross-over) Critère de stratification N Hazard Ratio Intervalle de confiance à 95% LDH normal 391 0,65 0,46 - 0,91 LDH > LSN 284 0,50 0,37 - 0,67 Stade IIIc/M1A/M1B 234 0,87 0,56 - 1,34 Stade MIC 441 0,52 0,40 - 0,67 ECOG PS=0 459 0,64 0,47 - 0,86 ECOG PS=1 216 0,52 0,37 - 0,73 LDH: Lactate deshydrogénase, ECOG PS: Eastern Oncology Group Performance Status Le tableau 7 montre le taux de réponse globale et la survie sans progression chez des patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF V600 non préalablement traités.
Tableau 7 : Taux de réponse globale et survie sans progression chez des patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF V600 non préalablement traités (à la date de cut-off des données du 30 décembre 2010) vemurafenib (N = 337) dacarbazine (N = 338) Valeur de p(h) Survie sans progression Hazard Ratio (IC 95 %) 0,26 (0,20 - 0,33) < 0,0001 Médiane de PFS (mois) (IC 95 %) 5,32 (4,86 - 6,57) 1,61 (1,58 - 1,74) Taux de réponse globale (IC 95 %) 48,4% (41,6% - 55,2%) 5,5% (2,8% - 9,3 %) < 0,0001 (h) Test log-rank non stratifié pour la PFS et test du Chi2 pour le Taux de réponse globale.
Au total, 549 patients étaient évaluables pour la PFS et 439 patients étaient évaluables pour le taux de réponse globale.
Au total, 19 patients sur 220 dont la tumeur a été analysée par séquençage de manière rétrospective ont été rapportés comme atteints d'un mélanome porteur de la mutation V600K dans l'étude NO25026.
Bien que limitée par un faible nombre de patients, une analyse d'efficacité parmi ces patients atteints d'une tumeur porteuse de la mutation V600K suggère un bénéfice du traitement par le vemurafenib en terme d'OS, PFS et taux de meilleur réponse globale confirmée.
Aucune donnée n'est disponible chez les patients dont le mélanome est porteur d'autres mutations que V600E et V600K.
Résultats de l'étude de phase II (NP22657) chez des patients en échec après au moins un traitement préalable Une étude de phase II, multinationale, multicentrique a été menée dans un seul groupe de 132 patients atteints d'un mélanome métastatique porteur d'une mutation BRAF V600E détectée par le Test de mutation BRAF V600 Cobas 4800 et ayant reçu au moins un traitement préalable.
L'âge médian de ces patients était de 52 ans et 19 % d'entre eux étaient âgés de plus de 65 ans.
Ces patients étaient majoritairement de sexe masculin (61 %), caucasiens (99 %) et présentaient une maladie au stade M1c (61 %).
Quarante-neuf pourcents des patients étaient en échec après au moins deux traitements préalables.
Avec un suivi médian de 12,9 mois (range : 0,6 à 20,1), le critère d'évaluation principal, le taux de meilleur réponse globale confirmée (Réponse Complète + Réponse Partielle) évalué par un comité de revue indépendant (CRI) était de 53 % (IC 95 % : 44 % - 62 %).
La médiane de survie globale était de 15,9 mois (IC 95% : 11,6 à 18,3).
Le taux de survie à 6 mois était de 77% (IC 95 % : 70 % - 85 %) et à 12 mois à 58% (IC 95 % : 49 % - 67 %).
Parmi les 132 patients inclus dans l'étude NP22657, 9 patients étaient porteurs d'une mutation V600K d'après un séquençage Sanger fait de manière rétrospective.
Parmi ces patients, 3 ont eu une réponse partielle, 3 ont eu une maladie stable, 2 ont progressé et 1 n'était pas évaluable.
L'Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le vemurafenib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication du mélanome (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).