Médicaments à base de Voriconazole au Maroc

Indications

Voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre dont les indications sont : Traitement des aspergilloses invasives.
Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques.
Traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C.
krusei) résistant au fluconazole.
Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp.
ou Fusarium spp.
.
VFEND devrait principalement être administré aux patients, atteints d'infections évolutives, pouvant menacer le pronostic vital.
a

Fonctionnement

Groupe pharmacothérapeutique : code ATC J02A C03 Antifongiques systémiques ; dérivés triazolés.
Mécanisme d'action : In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C.
krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de C.
glabrata et C.
albicans) ; il a une activité fongicide contre toutes les espèces d'Aspergillus testées.
En outre, le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium et Fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants.
Le voriconazole agit par inhibition de l'étape 14alpha-stérol déméthylation médiée par le cytochrome P450, phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.
Microbiologie L'efficacité clinique du voriconazole (avec réponse partielle ou complète, voir ci-dessous Expérience Clinique) a été démontrée sur Aspergillus spp.
, dont A.
flavus, A.
fumigatus, A.
terreus, A.
niger et A.
nidulans, Candid spp.
a, dont C.
albicans, C.
glabrata, C.
krusei, C.
parapsilosis, C.
tropicalis et un nombre limité de C.
dubliniensis, C.
inconspicua et C.
guillermondii, Scedosporium spp.
, y compris S.
apiospermum, S.
prolificans, et Fusarium spp.
.
Les autres infections fongiques traitées (souvent avec réponse partielle ou complète) ont inclus des cas isolés d'infections à Alternaria spp.
, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.
, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp.
dont P.
marneffei,Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp.
, y compris les infections à T.
beigelii.
In vitro, l'activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d'Acremonium spp.
, Alternaria spp.
, Bipolaris spp.
, Cladiophialophora spp.
et Histoplasma capsulatum.
La plupart des souches étaient inhibées à des concentrations de voriconazole de l'ordre de 0,05 à 2 µg/ml.
Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue : Curvularia spp.
, et Sporothrix spp.
.
Des échantillons doivent être obtenus pour culture fongique et d'autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie), avant de débuter le traitement afin d'isoler et d'identifier les microorganismes responsables.
Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire soient connus.
Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement antiinfectieux doit être modifié en conséquence si nécessaire.
Les espèces les plus fréquemment responsables d'infections chez l'homme sont C.
albicans, C.
parapsilosis, C.
tropicalis, C.
glabrata et C.
krusei, toutes présentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices (CMI) au voriconazole inférieures à 1mg/L.
Cependant l'activité in vitro du voriconazole sur les espèces de Candida n'est pas uniforme.
Pour C.
glabrata particulièrement, les CMI au voriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole.
Il est donc fortement recommandé d'identifier l'espèce de Candida.
Si un test de sensibilité à l'antifongique est disponible, les résultats des CMI peuvent être interprétés en utilisant les valeurs critiques établies par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
Valeurs critiques EUCAST Espèces de Candida CMI critiques (mg/L) <=S (Sensible) >R (Résistant) Candida albicans1 0.
125 0.
125 Candida tropicalis1 0.
125 0.
125 Candida parapsilosis1 0.
125 0.
125 Candida glabrata2 Données insuffisantes Candida krusei3 Données insuffisantes Other Candida spp.
4 Données insuffisantes 1 Les souches avec des valeurs de CMI au dessus de la valeur critique de sensibilité (S) sont rares, ou non encore reportées.
L'identification et les tests de sensibilité microbiologique sur de telles souches doivent être répétés et si le résultat est confirmé la souche doit être envoyée à un laboratoire de référence.
2 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole chez les patients présentant des infections à C.
glabrata était inférieure de 21% par rapport aux infections à C.
albicans, C.
parapsilosis and C.
tropicalis.
Cette réponse moins importante n'était toutefois pas corrélée avec des CMIs élevées.
3 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole dans les infections à C.
krusei était similaire à C.
albicans, C.
parapsilosis et C.
tropicalis.
Toutefois, comme il n'y avait que 9 cas disponibles pour l'analyse EUCAST, il n'existe pas de données suffisantes permettant de définir des valeurs critiques pour C.
krusei.
4 l'EUCAST n'a pas défini de valeurs critiques au voriconazole pour les espèces non identifiées.
Expérience clinique Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.
Infections à Aspergillus - efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre Aspergillus spp.
.
L'efficacité du voriconazole et son bénéfice en terme de survie comparés à l'amphotéricine B conventionnelle dans le traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë ont été démontrés dans une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines.
Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53% des patients recevant le voriconazole versus 31% des patients recevant le comparateur.
Le taux de survie à 84 jours sous voriconazole était plus élevé de manière statistiquement significative par rapport au comparateur, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole à la fois pour le temps de survie et le délai avant arrêt du traitement dû à la toxicité.
Cette étude a confirmé les observations d'une étude prospective antérieure ou une issue positive chez des sujets présentant des facteurs de risque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon contre l'hôte et, en particulier, infections cérébrales (généralement associées à une mortalité d'environ 100 %).
Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d'organe, chez des patients souffrant de malignité hémopathies malignes, de cancer ou du SIDA.
Candidémies chez les patients non neutropéniques L'efficacité du voriconazole comparé au schéma amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candidémies a été démontrée au cours d'une étude comparative en ouvert.
Trois cent soixante-dix patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémie documentée ont été inclus dans l'étude, parmi lesquels 248 traités par voriconazole.
Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et cinq inclus dans le groupe amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également une infection fongique profonde documentée.
Les patients insuffisants rénaux ont été exclus de l'étude.
La durée médiane de traitement a été de 15 jours dans les deux bras de traitement.
Dans l'analyse principale, la réponse favorable évaluée en aveugle, par un comité indépendant (Data Review Committee) était définie comme étant la résolution ou l'amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l'infection avec éradication de Candida du sang et des sites profonds infectés, 12 semaines après la fin du traitement (EOT).
Les patients pour lesquels aucune évaluation n'a été faite 12 semaines après la fin du traitement ont été considérés comme des échecs.
Dans cette analyse, une réponse favorable a été observée chez 41 % des patients inclus dans les deux bras de traitement.
Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées les évaluations réalisées par le comité indépendant au dernier temps d'évaluation (fin du traitement, 2, 6, ou 12 semaines après la fin du traitement), le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie de fluconazole ont montré des taux de réponse favorable de 65 % et 71 %, respectivement.
Les évaluations des réponses favorables réalisées par l'investigateur à chacun de ces temps d'évaluation sont indiquées dans le tableau suivant.
Temps d'évaluation Voriconazole (N = 248) Amphotéricine B-> fluconazole (N = 122) EOT 178 (72 %) 88 (72 %) 2 semaines après l'EOT 125 (50 %) 62 (51 %) 6 semaines après l'EOT 104 (42 %) 55 (45 %) 12 semaines après l'EOT 104 (42 %) 51 (42 %) Infections réfractaires graves à Candida : L' étude incluait 55 patients atteints d' infections systémiques réfractaires graves à Candida (incluant candidémie, candidose disséminée et autre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur, en pariculier le fluconazole, s'était révélé inefficace.
Une réponse favorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles).
Chez les espèces non albicans résistantes au fluconazole, une réponse positive a été obtenue dans 3/3 des cas d'infections à C.
krusei (réponses complètes) et dans 6/8 des cas d'infections à C.
glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle).
Des données limitées de sensibilité étayent les données d'efficacité clinique.
Infections à Scedosporium et Fusarium Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes rares suivants : Scedosporium spp.
- Une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée chez 16 (6 réponses complètes, 10 réponses partielles) patients sur 28 présentant une infection à S.
apiospermum et chez 2 (2 réponses partielles) patients sur 7 présentant une infection à S.
prolificans.
En outre, une réponse positive a été signalée chez 1 patient sur 3 présentant des infections dues à plus d'un organisme dont Scedosporium spp.
.
Fusarium spp.
- Sept (3 réponses complètes, 4 réponses partielles) patients sur 17 ont été traités avec succès par voriconazole.
Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale et 3 une infection disséminée.
Quatre autres patients présentant une fusariose avaient une infection causée par plusieurs micro-organismes.
Chez 2 d'entre eux, le traitement a permis une issue favorable.
La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections fongiques rares décrites ci-dessus s'étaient montré intolérants ou réfractaires au traitement antifongique antérieur.
Durée du traitement Dans les études cliniques, 561 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines ; 136 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
Expérience en pédiatrie Soixante et un enfants âgés de 9 mois à 15 ans présentant une infection fongique invasive avérée ou probable ont été traités par voriconazole.
Cette population incluait 34 patients âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 20 patients âgés de 12 à 15 ans.
La majorité (57/61) n'avait pas répondu aux traitements antifongiques administrés antérieurement.
Les essais cliniques incluaient 5 patients âgés de 12 à 15 ans, les autres patients ont reçu du voriconazole dans le cadre d'un usage compassionnel.
Les maladies sous-jacentes de ces patients comprenaient des hémopathies malignes, de l'anémie médullaire (27 patients) et la granulomatose familliale chronique (14 patients).
L'infection fongique la plus fréquemment traitée était l'aspergillose (43/61 ; 70 %).
Etudes cliniques portant sur l'intervalle QT Une étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à dose unique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QT , a été conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole.
Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeur basale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole ont été respectivement de 5.
1, 4.
8, 8.
2 msec et de 7.
0 msec après 800 mg de kétoconazole.
Aucun sujet, quel que soit le groupe, n'a eu d'allongement du QTc >= 60 msec par rapport à la valeur basale et aucun sujet n'a présenté d'intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec pouvant être cliniquement significative.

Voriconazole

Indications

Fonctionnement

VFEND, 200 MG PPrinceps

VFEND, 50 MG PPrinceps

VFEND, 200 MG PPrinceps