Médicaments à base de Zanamivir au Maroc

Indications

Traitement de la grippe RELENZA est indiqué dans le traitement de la grippe A et B chez l'adulte et l'enfant (>= 5 ans) présentant les symptômes grippaux typiques, en période de circulation du virus.
Prévention de la grippe RELENZA est indiqué dans la prophylaxie post exposition de la grippe A et B chez l'adulte et l'enfant (>= 5 ans) après contact avec un cas cliniquement diagnostiqué dans l'entourage familial (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour les enfants âgés de 5 à 11 ans).
Dans des situations exceptionnelles, RELENZA peut être envisagé dans la prophylaxie saisonnière de la grippe A et B pendant une période épidémique (par exemple dans le cas d'une inadéquation entre les souches virales circulantes et vaccinales et en situation pandémique).
RELENZA n'est pas une alternative à la vaccination antigrippale.
L'utilisation appropriée de RELENZA dans la prévention grippale doit être déterminée au cas par cas selon les circonstances et la population à protéger.
L'utilisation d'antiviraux pour le traitement et la prévention de la grippe doit prendre en considération les recommandations officielles, l'épidémiologie et l'impact de la maladie dans les différentes zones géographiques et populations de patients.

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : Antiviral, inhibiteur de la neuraminidase.
Code ATC : J05AH01 Mécanisme d'action Zanamivir est un inhibiteur sélectif de la neuraminidase, une des enzymes de surface du virus de la grippe.
In vitro, de très faibles concentrations de zanamivir permettent l'inhibition de la neuraminidase (concentration inhibitrice 50 % (CI50) des souches A et B du virus de la grippe : 0,64 nM – 7,9 nM).
La neuraminidase virale permet la libération des particules virales nouvellement formées à partir de cellules infectées.
Cette enzyme virale peut faciliter l'infection des autres cellules en permettant au virus de se propager à travers le mucus jusqu'à leur surface épithéliale.
L'inhibition de cette enzyme se traduit par une activité tant in vitro qu'in vivo sur la réplication des virus de la grippe A (incluant tous les sous types connus) et de la grippe B.
Zanamivir est actif au niveau extracellulaire.
Il réduit la propagation des virus de la grippe A et B en inhibant la libération des virions grippaux infectieux par les cellules épithéliales des voies respiratoires.
La réplication du virus grippal est limitée à l'épithélium de surface des voies respiratoires.
L'efficacité d'une administration locale de zanamivir au niveau des voies respiratoires a été confirmée lors des études cliniques.
Jusqu'à présent, aucune souche virale de sensibilité réduite au zanamivir n'a été détectée parmi les prélèvements réalisés au cours des études cliniques avant et après traitement.
Une résistance croisée a été observée chez certains virus de la grippe mutants résistants au zanamivir et certains virus de la grippe mutants résistants à l'oseltamivir, produits in vitro.
Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer le risque d'émergence de résistance croisée pendant l'utilisation clinique.
Expérience clinique Traitement de la grippe Relenza améliore les symptômes grippaux et diminue leur durée médiane de 1,5 jours (extrêmes : 1,0 à 2,5 jours) chez les adultes comme le montre le tableau ci-après.
Le délai médian d'amélioration des symptômes grippaux chez des patients âgés (>= 65 ans) et chez les enfants âgés de 5 à 6 ans, n'était pas significativement réduit.
L'efficacité de Relenza a été démontrée chez des adultes par ailleurs sains, lorsque le traitement est débuté dans les 48 heures et chez les enfants par ailleurs sains, lorsque le traitement est débuté dans les 36 heures suivant l'apparition des symptômes.
Aucun bénéfice thérapeutique n'a été documenté chez les patients apyrétiques (< 37,8°C).
Six études multicentriques pivots de phase III, randomisées, versus placebo, en groupes parallèles (NAIB3001, NAIA3002, NAIB3002, NAI30008, NAI30012 et NAI30009) ont été réalisées avec zanamivir dans le traitement de la grippe A et B.
L'étude NAI30008 a inclus uniquement des patients asthmatiques (n=399), atteints de BPCO (n=87) ou asthmatiques et atteints de BPCO (n=32), l'étude NAI30012 a inclus uniquement des patients âgés de plus de 65 ans (n=358) et l'étude NAI30009 (n=471) a inclus des enfants âgés de 5 à 12 ans.
La population en intention de traiter de ces six études comprenait 2942 patients, parmi lesquels 1490 ont reçu 10 mg de zanamivir deux fois par jour par inhalation orale.
Le critère principal d'efficacité de ces six études de phase III était le délai nécessaire pour observer une amélioration cliniquement significative des signes et symptômes grippaux.
Pour toutes ces six études de phase III, l'amélioration était définie par l'absence de fièvre (c'est-à-dire température < 37,8°C), ou de sensation fébrile (considérée comme normale / absente dans l'étude NAI30012), et céphalées, myalgies, toux, maux de gorge absents (considéré comme normal / absent dans l'étude NAI30012) ou d'intensité légère pendant plus de 24 heures.
Comparaison du délai médian d'amélioration des symptômes grippaux (jours) : Population avec infection grippale confirmée Etude Placebo Zanamivir Différence en (IC95%) 10 mg inhalés jour p 2 fois par jour NAIB3001 6,0 4,5 1,5 (0,5 – 2,5) n = 160 n = 161 0,004 NAIA3002 6,0 5,0 1,0 (0,0 – 1,5) n = 257 n = 312 0,078 NAIB3002 7,5 5,0 2,5 (1,0 – 4,0) n = 141 n = 136 < 0,001 Analyse combinée : 6,5 5,0 1,5 (1,0 – 2,0) Études NAIB3001, n = 558 n = 609 < 0,001 NAIA3002 et NAIB3002 Etude Asthme/BPCO NAI30008 7,0 5,5 1,5 (0,5 – 3,25) n = 153 n = 160 0,009 Etude sujets âgés NAI30012 7,5 7,25 0,25 (-2,0 – 3,25) n = 114 n = 120 0,609 Etude enfants NAI30009 5,0 4,0 1,0 (0,5 - 2,0) n = 182 n=164 < 0,001 Dans la population en intention de traiter, la différence, en terme de délai d'amélioration des symptômes, était de 1 jour (IC95% [0,5 à 1,5 j]) dans l'analyse globale des études NAIB3001, NAIA3002 et NAIB3002, de 1 jour (IC95% [0 à 2 j]) dans l'étude NAI30008, de 1 jour (IC95% [-1 à 3 j]) dans l'étude NAI30012 et de 0,5 jour (IC95% [0 à 1,5 j]) dans l'étude NAI30009.
Les données chez les enfants à haut risque sont limitées.
L'analyse combinée, chez les patients infectés par le virus de la grippe B, (n = 163, dont 79 traités par zanamivir) montre un bénéfice thérapeutique de 2 jours (IC95% [0,50 à 3,50 j]).
Dans l'analyse combinée des 3 études de phase III effectuées principalement chez l'adulte sain, l'incidence des complications chez les patients avec grippe confirmée était de 152/558 (27%) dans le groupe placebo et de 119/609 (20%) dans le groupe zanamivir (risque relatif zanamivir/placebo = 0,73 ; IC95% [0,59 à 0,90] ; p=0,004).
Dans l'étude NAI30008 effectuée chez le patient asthmatique et/ou atteint de BPCO, l'incidence des complications, chez le patient ayant une grippe confirmée, était de 56/153 (37%) dans le groupe placebo et de 52/160 (33%) dans le groupe zanamivir (risque relatif zanamivir/placebo = 0,89 ; IC95% [0,65 à 1,21] ; p=0,520).
Dans l'étude NAI30012 effectuée chez les sujets âgés, l'incidence des complications, chez le patient ayant une grippe confirmée, était de 46/114 (40 %) dans le groupe placebo et de 39/120 (33 %) dans le groupe zanamivir (risque relatif zanamivir/placebo = 0,80 ; IC95% [0,57 à 1,13] ; p=0,256).
Dans l'étude NAI30009 chez l'enfant, l'incidence des complications, chez le patient ayant une grippe confirmée, était de 41/182 (23%) dans le groupe placebo et de 26/164 (16%) dans le groupe zanamivir (risque relatif zanamivir/placebo = 0,70 ; IC95% [0,45 à 1,10] ; p=0,151).
Lors d'une étude contrôlée zanamivir versus placebo chez des patients présentant pour la plupart un asthme léger à modéré et/ou une BPCO, aucune différence cliniquement significative du Volume Expiratoire Maximal par Seconde (VEMS) ou du Débit Expiratoire de Pointe (DEP) n'a été observée entre les deux groupes au cours et en fin de traitement.
Prévention de la grippe L'efficacité de Relenza dans la prophylaxie de la grippe contractée naturellement a été démontrée dans deux études de prophylaxie post exposition en milieu familial et dans deux études de prophylaxie saisonnière en période épidémique.
Le critère principal d'efficacité pour ces études était l'incidence de la grippe symptomatique, confirmée par le laboratoire, définie par la présence de deux ou plus des symptômes suivants : température buccale de 37,8°C ou sensation fébrile, toux, céphalées, maux de gorge et myalgies ; et confirmation de la grippe par le laboratoire par culture, PCR, ou séroconversion (définie par un taux d'anticorps 4 fois supérieur en période de convalescence par rapport aux valeurs de base).
Prophylaxie post - exposition Deux études ont évalué la prophylaxie post-exposition chez des sujets de l'entourage familial (cas contacts) d'un cas index.
Dans un délai de 1,5 jours à partir du début des symptômes chez un cas index, chaque membre de la famille (à partir de 5 ans) était randomisé soit dans le bras Relenza 10 mg soit dans le bras placebo, inhalés une fois par jour pendant 10 jours.
Dans la première étude seulement, chaque cas index était randomisé dans le même bras de traitement (Relenza ou placebo) que les autres membres de la famille.
Dans cette étude, le pourcentage de famille avec au moins un nouveau cas de grippe symptomatique était réduit de 19 % (32 des 168 familles) sous placebo à 4 % (7 des 169 familles) sous Relenza (79 % de protection efficace ; IC95% [57 à 89 %] ; p < 0,001).
Dans la seconde étude, les cas index n'étaient pas traités et l'incidence de la grippe symptomatique était réduite de 19 % (46 des 242 familles) sous placebo à 4 % (10 des 245 familles) sous Relenza (81% de protection efficace ; IC95% [64 à 90 %] ; p < 0,001).
Les résultats étaient similaires dans les deux sous-groupes A ou B de la grippe.
Dans ces études, qui incluaient un total de 2 128 cas contacts, 553 enfants étaient âgés de 5 à 11 ans, dont 123 enfants de 5 à 6 ans.
L'incidence de la grippe symptomatique confirmée par le laboratoire dans le groupe âgé de 5 à 6 ans était de 4/33 (12 %) avec le placebo versus 1/28 (4 %) avec le zanamivir dans la première étude et de 4/26 (15 %) avec le placebo versus 1/36 (3 %) avec le zanamivir dans la deuxième étude, ce qui est cohérent avec les catégories plus âgées.
Cependant, comme les études n'ont pas établi l'efficacité de la protection chez les catégories individuelles d'âge, une analyse formelle en sous-groupes n'a pas été réalisée.
Prophylaxie saisonnière Deux études de prophylaxie saisonnière ont évalué Relenza 10 mg versus placebo, inhalés une fois par jour pendant 28 jours en période épidémique.
Dans la première étude qui impliquait des adultes par ailleurs sains âgés de 18 ans et plus, non vaccinés, l'incidence de la grippe symptomatique était réduite de 6,1 % (34 des 554) sous placebo à 2 % (11 des 553) sous Relenza (67% de protection efficace ; IC95% [39 à 83 %] ; p < 0,001).
La seconde étude impliquait des sujets de la population générale, âgés de 12 ans et plus, à haut risque de complications de la grippe, dans laquelle 67 % des participants avaient été vaccinés au cours de la saison de l'étude.
Un haut risque était défini comme des sujets âgés de 65 ans et plus et des sujets présentant des maladies chroniques pulmonaires ou cardiovasculaires ou avec un diabète sucré.
Dans cette étude, l'incidence de la grippe symptomatique était réduite de 1,4 % (23 sur 1 685) sous placebo à 0,2 % (4 sur 1 678) sous Relenza (83 % de protection efficace ; IC95% [56 à 93 %] ; p < 0,001).
En raison de données limitées et non concluantes, l'efficacité de Relenza dans la prévention de la grippe dans le cadre d'une résidence pour les personnes âgées n'a pas été établie.