Fonctionnement
Code ATC :
B01AC17 (B : SANG ET ORGANES HEMATOPOIETIQUES).
- Le chlorhydrate de tirofiban est un antagoniste non peptidique du récepteur GP IIb/IIIa, un important récepteur de surface plaquettaire essentiel dans l'agrégation plaquettaire. Le chlorhydrate de tirofiban empêche la liaison du fibrinogène au récepteur GP IIb/IIIa, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire.
- Le chlorhydrate de tirofiban entraîne une inhibition de la fonction plaquettaire, mise en évidence par sa capacité à inhiber ex vivo l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, et à prolonger le temps de saignement. La fonction plaquettaire revient à son niveau initial dans les huit heures après l'arrêt.
- Le degré de cette inhibition évolue en parallèle à la concentration plasmatique de chlorhydrate de tirofiban.
- Dans la population étudiée, la posologie recommandée d'AGRASTAT, en association avec l'héparine non fractionnée et l'aspirine, a entraîné une inhibition de plus de 70% (médiane 89%) de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ex vivo chez 93% des patients, et un allongement du temps de saignement d'un facteur de 2,9 au cours de la perfusion. L'inhibition est obtenue rapidement avec la dose de charge en perfusion de 30 minutes, et elle se maintient pendant toute la durée de la perfusion.
ETUDE PRISM PLUS :
- L'étude PRISM PLUS multicentrique, contrôlée et en double insu, a comparé l'efficacité du tirofiban et de l'héparine non fractionnée (n = 773) à l'héparine non fractionnée (n = 797) chez des patients ayant un angor instable ou un infarctus aigu du myocarde sans onde Q.
- Les patients devaient avoir une douleur angineuse prolongée, répétée, ou un angor post-infarctus dans les 12 heures précédant la randomisation, accompagnée de nouvelles modifications transitoires ou persistantes de ST-T (sous-décalage ou sus-décalage du segment ST > = 0,1 mV ; inversion de l'onde T > = 0,3 mV) ou des enzymes cardiaques élevées [CPK > = 2 fois la limite supérieure de la normale, ou une fraction CK-MB élevée au moment de l'inclusion (> 5% ou supérieure à la limite supérieure de la normale)].
- Dans cette étude, les patients ont été randomisés et ont reçu :
. soit AGRASTAT (perfusion d'une dose de charge initiale de 0,4 microgramme/kg/min pendant 30 minutes suivie par une perfusion d'une dose d'entretien de 0,1 microgramme/kg/min) et de l'héparine [bolus de 5000 unités (U) suivi par une perfusion de 1000 U/h avec ajustement pour maintenir un TCA à environ deux fois celui du témoin],
. soit héparine seule (bolus de 5000 U suivi par une perfusion de 1000 U/h avec ajustement pour maintenir un TCA à environ deux fois celui du témoin).
- Tous les patients ont reçu de l'aspirine, en l'absence de contre-indication : 300 à 325 mg/jour par voie orale étaient recommandés pendant les premières 48 heures et ensuite 80 à 325 mg/jour par voie orale (déterminé par le médecin). L'administration du médicament étudié a débuté dans les 12 heures après le dernier épisode de douleur angineuse.
- Les patients ont été traités pendant 48 heures, après quoi ils ont bénéficié d'une coronarographie et, éventuellement, d'une angioplastie ou d'une athérectomie si l'indication était retenue, l'administration du chlorhydrate de tirofiban étant poursuivie pendant l'intervention. La durée moyenne de perfusion du chlorhydrate de tirofiban était de 71,3 heures.
- Le critère composite d'évaluation principal de l'étude était la survenue d'une ischémie réfractaire, d'un infarctus du myocarde ou d'un décès, 7 jours après le début de l'administration de chlorhydrate de tirofiban.
- L'âge moyen de la population était de 63 ans ; 32% des patients étaient des femmes. A l'inclusion, environ 58% des patients avaient un sous-décalage du segment ST ; 53% avaient une inversion de l'onde T ; 46% des patients avaient des enzymes cardiaques élevées. Pendant l'étude, environ 90% des patients ont eu une angiographie coronaire ; 30% une angioplastie précoce et 23% un pontage coronarien précoce.
- Concernant l'évaluation du critère principal, la réduction du risque (RR) était de 32% (12,9% vs 17,9%) dans le groupe chlorhydrate de tirofiban pour le critère composite (p = 0,004) : cela représente environ 50 événements évités pour 1000 patients traités. Les résultats du critère principal sont essentiellement liés à l'incidence des infarctus du myocarde et des manifestations d'ischémie réfractaire.
- A 30 jours, la réduction du risque pour le critère composite (décès/infarctus du myocarde/manifestations d'ischémie réfractaire/réadmissions pour angor instable) était de 22% (18,5% vs 22,3% ; p = 0,029).
- A 6 mois, le risque du critère composite (décès/infarctus du myocarde/manifestations d'ischémie réfractaire/réadmissions pour angor instable) était réduit de 19% (27,7% vs 32,1% ; p = 0,024).
- Concernant le critère double d'évaluation le plus couramment utilisé, décès ou infarctus du myocarde, les résultats à 7 jours, 30 jours et 6 mois étaient les suivants : à 7 jours pour le groupe tirofiban, la réduction du risque était de 43% (4,9% vs 8,3% ; p = 0,006) ; à 30 jours la réduction du risque était de 30% (8,7% vs 11,9% ; p = 0,027) et à 6 mois la réduction du risque était de 23% (12,3% vs 15,3% ; p = 0,063).
- La réduction de l'incidence des infarctus du myocarde chez les patients recevant AGRASTAT est apparue précocement pendant le traitement (dans les premières 48 heures) et cette réduction a été maintenue pendant 6 mois, sans effet significatif sur la mortalité.
- Chez les 30% de patients ayant bénéficié d'une angioplastie ou d'une athérectomie lors de l'hospitalisation initiale, la réduction du risque pour le critère composite d'évaluation principal était de 46% (8,8% vs 15,2%) à 30 jours, et de 43% (5,9% vs 10,2%) pour le critère "infarctus du myocarde ou décès".
- L'administration concomitante d'AGRASTAT et d'énoxaparine (n = 315) a été comparée à l'administration concomitante d'AGRASTAT et d'héparine non fractionnée (n = 210) chez des patients souffrant d'un angor instable et d'un infarctus du myocarde sans onde Q, dans une étude de sécurité d'emploi. Une dose de charge de tirofiban (0,4 microgramme/kg/mn) pendant 30 minutes est suivie d'une perfusion d'entretien à 0,1 microgramme/kg/mn jusqu'à 108 heures.
- Les patients randomisés dans le groupe d'énoxaparine ont reçu une injection sous-cutanée à 1,0 mg/kg d'énoxaparine toutes les 12 heures pendant au moins une période de 24 heures et une durée maximale de 96 heures. Les patients randomisés dans le groupe héparine non fractionnée ont reçu un bolus intraveineux de 5000 U d'héparine non fractionnée suivi d'une perfusion d'entretien de 1000 U par heure pendant au moins 24 heures et une durée maximale de 108 heures. L'incidence globale des saignements d'après les critères TIMI a été de 3,5% pour le groupe tirofiban/énoxaparine et de 4,8% pour le groupe tirofiban/héparine non fractionnée. Les saignements cutanés et oraux sont survenus plus fréquemment chez les patients randomisés dans le groupe énoxaparine versus héparine non fractionnée. Les saignements au site du cathéter ont été plus fréquents dans le groupe énoxaparine comparé à ceux du groupe d'héparine non fractionnée. Les patients randomisés dans le groupe d'énoxaparine qui nécessitaient par la suite une intervention coronarienne percutanée ont été mis sous héparine non fractionnée à la dose nécessaire pour maintenir un TCA de 250 secondes ou plus. Bien qu'il y ait une différence significative dans les taux de saignements cutanés entre les deux groupes (29,2% dans le groupe énoxaparine remplacé par de l'héparine non fractionnée et 15,2% dans le groupe héparine non fractionnée), il n'y avait pas de saignements majeurs d'après les critères TIMI (voir mises en garde et précautions d'emploi) dans chacun des groupes. L'efficacité d'AGRASTAT en association à l'énoxaparine n'a pas été établie.
- Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par AGRASTAT sont ceux qui ont un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3-4 jours après le début des symptômes de l'épisode angineux aigu.
- D'après les données épidémiologiques, une incidence plus élevée d'événements cardiovasculaires a été associée à certains paramètres, par exemple : âge, fréquence cardiaque ou pression artérielle élevées, douleur cardiaque ischémique persistante ou récidivante, modifications importantes à l'ECG (en particulier anomalies du segment ST), élévation des enzymes cardiaques ou des marqueurs (par exemple, CK-MB, troponines) et insuffisance cardiaque.
Indications
- AGRASTAT est indiqué pour la prévention d'un infarctus du myocarde précoce chez les patients souffrant d'angor instable ou d'infarctus du myocarde sans onde Q, dont le dernier épisode de douleur thoracique est survenu au cours des 12 heures précédentes et s'accompagne de modifications électrocardiographiques et/ou d'une élévation des enzymes cardiaques.
- Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par AGRASTAT sont ceux qui ont un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3-4 jours après le début des symptômes de l'épisode angineux aigu, par exemple ceux susceptibles de subir une angioplastie coronaire précoce (voir également posologie et mode d'administration et propriétés pharmacodynamiques).
- L'utilisation d'AGRASTAT est préconisée en association avec l'aspirine et l'héparine non fractionnée. 
