Fonctionnement
Groupe pharmacothérapeutique : ANTIMETABOLITE (analogue de la pyrimidine), code ATC : L01BC01.
- DepoCyte est une formulation à libération prolongée de cytarabine, destinée à une administration directe dans le liquide céphalorachidien (LCR).
- La cytarabine est un agent antinéoplasique spécifique de la phase du cycle cellulaire, agissant uniquement sur les cellules durant la phase S de la division cellulaire. Dans la cellule, la cytarabine est convertie en triphosphate 5'-cytarabine (ara-CTP), qui est un métabolite actif. Le mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé mais il apparaît que l'ara-CTP agit principalement par inhibition de la synthèse de l'ADN. Son intercalation dans l'ADN et l'ARN peut aussi contribuer à la cytotoxicité de la cytarabine. La cytarabine est cytotoxique pour une large variété de lignées cellulaires de mammifère en culture.
- Pour les antimétabolites spécifiques de la phase du cycle cellulaire, la durée d'exposition des cellules néoplasiques à des concentrations cytotoxiques est une détermination importante de l'efficacité du médicament.
- Dans les études in vitro, évaluant plus de 60 lignées cellulaires, il a été démontré que la concentration moyenne en cytarabine entraînant une inhibition de la croissance de 50% (CI50) était approximativement de 10 µM (2,4 µg/ml) pour deux jours d'exposition et de 0,1 µM (0,024 µg/ml) pour 6 jours d'exposition. Les études ont aussi démontré la sensibilité de nombreuses lignées cellulaires de tumeur solide à la cytarabine, en particulier après de plus longues périodes d'exposition à la cytarabine.
- Dans une étude clinique multicentrique, ouverte et contrôlée avec un comparateur actif, 35 patients atteints de méningite lymphomateuse (avec observation de cellules malignes à la cytologie du LCR) ont été randomisés pour recevoir un traitement intrathécal avec le DepoCyte (n = 18) ou bien avec la cytarabine non encapsulée (n = 17). Durant la phase d'induction du traitement de 1 mois, le DepoCyte était administré par voie intrathécale à une dose de 50 mg toutes les 2 semaines, et la cytarabine non encapsulée à une dose de 50 mg deux fois par semaine. Les patients qui n'avaient pas répondu ont interrompu le traitement suivant le protocole après 4 semaines. Les patients qui avaient obtenu une réponse (définie comme une disparition des cellules malignes dans le LCR, en l'absence d'une évolution des symptômes neurologiques) ont ensuite reçu un traitement de Consolidation et de Maintenance durant un maximum de 29 semaines.
- Des réponses ont été observées chez 13 (72% ; intervalles de confiance de 95% : 47, 90) des 18 patients sous DepoCyte, par rapport à 3 (18% patients, intervalles de confiance de 95% : 4, 43) des 17 patients sous cytarabine non encapsulée. On a observé une association statistiquement significative entre le traitement et la réponse (test exact de Fisher, valeur p = 0,002). La majorité des patients sous DepoCyte sont allés au-delà de l'induction et ont reçu un traitement supplémentaire. Les patients sous DepoCyte ont reçu une médiane de 5 cycles (doses) par patient (limites : 1 à 10 doses) et la durée médiane de traitement était de 90 jours (limites : 1 à 207 jours).
- Aucune différence statistiquement significative n'a été notée au niveau des critères secondaires tels que la durée de la réponse, la survie sans progression, les signes et les symptômes neurologiques, le statut de performance de Karnofsky, la qualité de vie et la survie globale. La survie médiane sans progression (définie comme le temps jusqu'à progression neurologique ou mort) pour tous les patients traités était de 77 jours pour le DepoCyte versus 48 jours pour la cytarabine non encapsulée. Le pourcentage de patients vivants à 12 mois était de 24% pour le DepoCyte versus 19% pour la cytarabine non encapsulée.
- Dans un essai clinique en ouvert, non comparatif d'escalade de dose, mené chez 18 patients pédiatriques âgés de 4 à 19 ans et atteints de méningite leucémique ou de méningite néoplasique liées à une tumeur cérébrale primaire, une dose intrathécale de 35 mg a été identifiée comme étant la dose maximale tolérée.
Indications
· La cytarabine est essentiellement indiquée dans le traitement des leucémies aiguës :
o principalement les leucémies aiguës myéloblastiques de l'adulte et de l'enfant, à doses conventionnelles lors du traitement d'induction de la rémission et du traitement d'entretien, à hautes doses dans les formes dites réfractaires ou en cas de rechute,
o les leucémies aigües lymphoblastiques notamment en cas de rechute,
o les leucémies secondaires, où les hautes doses sont les plus utilisées.
· Dans le traitement curateur des localisations méningées de ces leucémies aiguës, l'utilisation par voie intrathécale de la cytarabine est particulièrement intéressante et peut être associée au méthotrexate et aux corticoïdes.
· Enfin, la cytarabine peut être utilisée dans certains cas de lymphomes non hodgkiniens voire d'autres tumeurs solides, le plus souvent à doses conventionnelles.
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