Fonctionnement
Classe Pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, Taxanes, ATC code : non encore attribué
Mécanisme d'action
Le cabazitaxel est un agent antinéoplasique qui agit en perturbant le réseau de microtubules dans les cellules.
Le cabazitaxel se lie à la tubuline et favorise l'assemblage de la tubuline en microtubules, tout en inhibant leur dépolymérisation. Ceci conduit à la stabilisation des microtubules, ce qui entraîne l'inhibition de la mitose et l'interphase des fonctions cellulaires.
Effets pharmacodynamiques
Le cabazitaxel a fait preuve d'un large spectre d'activité antitumorale contre des tumeurs humaines au stade avancée greffées chez la souris. Le cabazitaxel est actif sur les tumeurs sensibles au docétaxel.
En outre, le cabazitaxel a démontré une activité dans des modèles tumoraux insensibles à la chimiothérapie, y compris le docétaxel.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité et la tolérance de JEVTANA en association à la prednisone ou la prednisolone, ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, ouverte, internationale, multicentrique, chez des patients avec un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant, précédemment traités par un
traitement à base de docétaxel.
La Survie Globale (SG) a été le critère principal d'efficacité de l'étude.
Les critères secondaires étaient la Survie Sans Progression [SSP (définie comme le temps entre la randomisation et la progression tumorale), la progression de l'antigène prostatique spécifique PSA, la progression de la douleur ou le décès quelle qu'en soit la cause, selon l'évènement d'origine], le Taux de Réponse Tumorale basé sur la Réponse aux Critères d'Evaluation des Tumeurs Solides (RECIST) , la Progression du PSA (défini comme Non Répondeurs si >=25% d'augmentation ou comme Répondeurs si >50% du PSA), réponse du PSA (baisse des taux de PSA sériques au moins de 50%), progression de la Douleur [évaluée en utilisant l'échelle d'Intensité de la Douleur Présente (PPI) issue du questionnaire McGill-Melzack et du score Analgésique (AS)] et de la réponse à la douleur (définie comme une réduction de plus de 2 points à partir de la baseline médiane du PPI sans augmentation concomitante de l'AS, ou une diminution de >=50% d'utilisation d'analgésique à partir de la baseline moyenne de l'AS sans augmentation concomitante de la douleur).
Un total de 755 patients ont été randomisés pour recevoir soit JEVTANA 25mg/m2 par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines, pendant un maximum de 10 cycles avec de la prednisone ou prednisolone 10 mg par jour par voie orale (n=378), soit mitoxantrone 12 mg/m2 par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines avec un maximum de 10 cycles avec de la prednisone ou prednisolone 10 mg par jour par voie orale (n=377).
Dans cette étude ont été inclus des patients âgés de plus de 18 ans ayant un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant soit avec maladie mesurable selon les critères RECIST soit non-mesurable avec une élévation du niveau de PSA ou apparition de nouvelles lésions et un état général (statut de performance) de 0 à 2 selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Les patients devaient avoir un taux de neutrophiles >1 500/mm3, un taux de plaquettes >100 000/mm3, un taux d'hémoglobine >10g/dl, une créatinine <1.5 x LSN, une bilirubine totale <1 x la -Limite Supérieure de la Normale (LSN), ASAT et ALAT <1.5 x LSN.
Les patients avec des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive ou d'infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois ou les patients avec des arythmies cardiaques non contrôlées , une angine de poitrine et/ou une hypertension , n'ont pas été inclus dans cette étude.
Les données démographiques, incluant l'âge, ethnie et état général selon l'ECOG (0 à 2) étaient équilibrés dans les bras de traitement. Dans le groupe JEVTANA, la moyenne d'âge était 68 ans, écart (46-92) et la répartition ethnique était 83,9% Caucasien, 6,9% Asiatique/Oriental, 5,3% Noir et 4% Autres.
Le nombre de cycles médian était de 6 dans le groupe JEVTANA et de 4 dans le groupe mitoxantrone. Le nombre de patients ayant complété le traitement à l'étude (10 cycles) était respectivement 29,4% dans le groupe JEVTANA et 13,5% dans le groupe comparateur.
La Survie Globale était significativement plus longue avec JEVTANA comparée à mitoxantrone (15,1 mois versus 12,7 mois respectivement), avec une réduction du risque de décès de 30% comparée à la mitoxantrone (voir tableau 3 et figure 1).
Un sous-groupe de 59 patients a préalablement reçu une dose cumulative de docétaxel <225 mg / m2 (29 patients dans le bras JEVTANA, 30 patients dans le bras mitoxantrone. Il n'y avait pas de différence significative de la survie globale dans ce groupe de patients (HR (95% CI) 0,96 (0,49 1,8)).
Tableau 3 - Efficacité de JEVTANA dans le traitement des patients ayant un cancer de la prostate
métastatique hormono-résistant
JEVTANA + prednisone mitoxantrone + prednisone
N=378 n=377
Survie Globale
Nombre de patient décédés (%)
234 (61,9%) 279 (74%)
Survie médiane (mois) (95% CI)
15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)
Hazard Ratio (HR)1 (95% CI)
0,70 (0,59-0,83)
Valeur de p
<0,0001
1HR estimé selon le modèle de Cox ; un hazard ratio inférieur à 1 est en faveur de JEVTANA
Il y a eu une amélioration de la SSP dans le bras JEVTANA comparé au bras mitoxantrone : respectivement 2,8 mois (2,4 -3,0) versus 1,4 mois (1,4 - 1,7) , HR (95% IC) 0,74 (0,64 - 0,86),
p<0,0001.
Il y a eu un taux de réponse tumorale significativement plus élevé de 14,4% (95%IC : 9,6 - 19,3) chez les patients dans le bras JEVTANA comparé au 4,4% (95% IC : 1,6 - 7,2) chez les patients dans le bras mitoxantrone, p=0,0005.
Les critères secondaires PSA étaient positifs dans le bras JEVTANA. Il y avait une progression médiane du PSA de 6,4 mois (95% IC : 5,1 - 7,3) pour les patients dans le bras JEVTANA, comparé aux 3.1 mois (95% IC : 2,2 - 4,4) dans le bras mitoxantrone, HR 0.75 mois (95% IC : 0,63 - 0,90),
p=0,0010. La Réponse du PSA était de 39,2% chez les patients dans le bras JEVTANA (95% IC : 33,9 - 44,5) versus 17,8% des patients sous mitoxantrone (95% IC : 13,7 - 22,0), p=0,0002.
Il n'a pas eu de différence statistique entre les deux bras de traitement concernant la progression de la douleur et la réponse à la douleur.
Populations pédiatriques
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études de JEVTANA dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans l'indication du cancer de la prostate (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Indications
JEVTANA en association à la prednisone ou la prednisolone est indiqué dans le traitement des patients avec un cancer de la prostate métastatique, hormono-résistant précédemment traités par un traitement à base de docétaxel (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). 
