Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : chélateur du fer, code ATC : V03AC03
Mécanisme d'action
Le déférasirox est un chélateur par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent. Il s'agit d'un ligand tridenté, fixant le fer avec une haute affinité, dans une proportion de 2 : 1. Le déférasirox favorise l'excrétion du fer essentiellement par la bile. Le déférasirox a une faible affinité pour le zinc et le cuivre et n'altère pas les faibles taux sériques constants de ces métaux.
Effets pharmacodynamiques
Dans une étude clinique sur le métabolisme de la balance martiale menée chez des patients thalassémiques surchargés en fer, aux doses journalières de 10, 20 et 40 mg/kg EXJADE induit une excrétion moyenne nette du fer respectivement de 0,119, 0,329 et 0,445 mg Fe/kg poids corporel/jour.
Efficacité et sécurité clinique
EXJADE a été étudié chez 411 adultes (âgés de 16 ans et plus) et chez 292 enfants (âgés de 2 à moins de 16 ans) présentant un surcharge chronique en fer post-transfusionnelle. Parmi les enfants, 52 étaient âgés de 2 à 5 ans. Les pathologies transfusion-dépendantes sont les béta-thalassémies, la drépanocytose et d'autres anémies congénitales ou acquises (syndromes myélodysplasiques, syndrome de Blackfan Diamond, des aplasies médullaires et d'autres anémies très rares).
Chez des patients adultes et enfants atteints d'une béta -thalassémie fréquemment transfusés, les doses journalières de traitement de 20 et 30 mg/kg/j pendant 1 an ont conduit à une réduction des marqueurs de la charge en fer total de l'organisme ; la concentration hépatique en fer a diminué en moyenne, respectivement, de 0,4 et 8,9 mg Fe/g de poids sec (biopsie hépatique), la ferritinémie a diminué en moyenne, respectivement, de 36 et 926 µg/l. A ces mêmes doses, le ratio excrétion en fer/apport en fer était respectivement de 1,02 (indiquant clairement une balance martiale neutre) et 1,67 (indiquant clairement une élimination du fer). EXJADE entraîne des réponses semblables chez des patients atteints d'anémies et présentant une surcharge en fer. Les doses journalières de 10 mg/kg/j pendant 1 an pourraient permettre de maintenir des taux stables de fer hépatique et de ferritinémie et d'induire une balance martiale neutre chez des patients recevant peu fréquemment des transfusions ou des échanges transfusionnels. La ferritinémie contrôlée tous les mois reflétait les variations de la concentration hépatique en fer, indiquant que l'évolution de la ferritinémie peut être utilisée pour contrôler la réponse au traitement. Des données cliniques limitées (29 patients avec une fonction cardiaque initiale normale) utilisant l'IRM montrent que le traitement par EXJADE aux doses de 10 à 30 mg/kg/j pendant 1 an peut aussi réduire les taux de fer cardiaque (l'IRM en T2* augmenté de 18,3 à 23,0 millisecondes, en moyenne).
L'analyse principale de l'étude pivotale comparative menée chez 586 patients présentant une béta-thalassémie et présentant une surcharge en fer post-transfusionnelle, n'a pas montré la non-infériorité d'EXJADE par rapport à la déféroxamine dans l'analyse sur la population totale. Dans une analyse post-hoc du sous-groupe de patients ayant une concentration hépatique en fer >= 7 mg Fe/g de poids sec traité par EXJADE (à 20 et 30 mg/kg/) ou par la déféroxamine (35 à >= 50 mg/kg), le critère de non-infériorité était atteint. Toutefois, chez les patients avec une concentration hépatique en fer <7 mg Fe/g de poids sec traité par EXJADE (5 et 10 mg/kg/) ou par la déféroxamine (20 à 35 mg/kg), la non-infériorité n'a pas été établie en raison du déséquilibre des doses de deux chélateurs. Ce déséquilibre s'est produit car les patients qui recevaient un traitement antérieur par la déféroxamine avaient la possibilité de reprendre le schéma thérapeutique avant inclusion dans l'étude et de garder la même dose même si cette dernière était supérieure aux doses recommandées dans le protocole. Cinquante six patients âgés de moins de 6 ans ont participé à cette étude dont 28 ont reçu EXJADE.
Il apparaît selon les études précliniques et cliniques qu'EXJADE serait aussi actif que la déféroxamine lorsqu'il est administré avec un rapport de dose de 2 : 1 (c'est-à-dire une dose d'EXJADE correspondant à la moitié de celle de la déféroxamine). Toutefois, cette recommandation de dose n'a pas été étudiée de manière prospective dans les études cliniques.
De plus, chez des patients avec une concentration hépatique en fer >=7 mg Fe/g de poids sec et présentant différentes anémies rares ou une drépanocytose, EXJADE, à la dose de 20 mg/kg jusqu'à 30 mg/kg, induit une diminution de la concentration en fer hépatique et de la férritinémie comparable à celle obtenue chez des patients béta-thalassémiques.
Le traitement par EXJADE a été évalué chez des patients présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions et une surcharge en fer au cours d'une étude randomisée, en double aveugle versus placebo, d'une durée d'un an. L'étude a comparé l'efficacité de deux protocoles de traitement par déférasirox (dose initiale de 5 ou de 10 mg/kg/jour, 55 patients dans chaque bras), au placebo (56 patients). L'étude a inclus 145 adultes et 21 patients pédiatriques. Le critère principal d'efficacité était la variation de la concentration hépatique en fer (CHF) après 12 mois de traitement par rapport à la valeur de départ. Un des critères secondaires d'efficacité était la variation de la ferritinémie entre la valeur de départ et le quatrième trimestre. A la dose initiale de 10 mg/kg/jour, EXJADE a permis une réduction des indicateurs de la charge en fer corporel totale. En moyenne, la concentration hépatique en fer a diminué de 3,80 mg Fe/g de poids sec chez les patients traités par EXJADE (ayant débuté à la dose de 10 mg/kg/jour) et a augmenté de 0,38 mg/Fe/g de poids sec chez les patients traités par placebo (p<0,001). En moyenne, la ferritinémie a diminué de 222,0 µg/l chez les patients traités par EXJADE (ayant débuté à la dose de 10 mg/kg/jour) et a augmenté de 115 µg/l chez les patients traités par placebo (p<0,001).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec EXJADE dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la surcharge en fer chronique nécessitant un traitement chélateur (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Indications
EXJADE est indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines fréquentes (>=7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires) chez les patients de 6 ans et plus qui présentent une bétâ-thalassémie majeure.
EXJADE est aussi indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines lorsque le traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté chez les groupes de patients suivants :
- les patients âgés de 2 à 5 ans présentant, une bétâ-thalassémie majeure avec une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines fréquentes (>=7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires).
- les patients âgés de 2 ans et plus présentant une bétâ-thalassémie majeure avec une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines peu fréquentes (<7 ml/kg/mois de concentrés érythrocytaires).
- Les patients âgés de 2 ans et plus présentant d'autres types d'anémies.
EXJADE est également indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique nécessitant un traitement délateur du fer chez les patients de 10 ans et plus présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions, lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté. 
