Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques.
Code ATC: L01BB05
La fludarabine se présente sous forme de phosphate de fludarabine, un nucléotide hydrosoluble fluoré analogue de l'agent antiviral vidarabine, 9-béta-D-arabinofuranosyladénine (ara-A) qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine désaminase.
Le phosphate de fludarabine est rapidement déphosphorylé en 2-F-ara-A qui est incorporé dans la cellule, puis subit une phosphorylation intracellulaire par la déoxycytidine kinase en triphosphate actif, le 2-F-ara-ATP. Il a été montré que ce métabolite agit en inhibant la ribonucléotide réductase, l'ADN polymérase alpha/delta et µ, l'ADN primase et l'ADN ligase, inhibant ainsi la synthèse de l'ADN. De plus, en raison d'une inhibition partielle de l'ARN polymérase II, il se produit une importante inhibition de la synthèse des protéines.
Bien que certains aspects du mécanisme d'action de la 2-F-ara-ATP soient encore obscurs, il est établi que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent tous à l'inhibition de la prolifération cellulaire, l'inhibition de la synthèse de l'ADN étant le facteur prédominant. De plus, des études in vitro ont montré que l'exposition de lymphocytes de LLC au 2F-ara-A déclenche une fragmentation importante de l'ADN et une mort cellulaire caractéristique de l'apoptose.
Une étude de phase III comparant la fludarabine au chlorambucil (40 mg/m2 toutes les 4 semaines) a été conduite chez respectivement 195 et 199 patients atteints de LLC à cellules B, non antérieurement traités. Les résultats de cette étude ont été les suivants: des taux de réponse globale et de réponse complète significativement plus élevés avec la fludarabine en première ligne comparativement au chlorambucil (respectivement 61,1 % contre 37,6 % et 14,9 % contre 3,4 %); une durée de réponse (19 contre 12,2 mois) et un délai avant progression (17 contre 13,2 mois) significativement plus longs pour les patients du groupe de la fludarabine. La survie médiane des 2 groupes de patients a été de 56,1 mois pour la fludarabine et de 55,1 mois pour chlorambucil. Une différence non significative a également été observée concernant l'état général des patients. La proportion des patients pour lesquels des effets toxiques ont été rapportés a été comparable entre le bras fludarabine (89,7 %) et le bras chlorambucil (89,9 %). Alors que l'incidence globale des effets hématotoxiques n'a pas été significativement différente entre les 2 groupes de traitement, des effets toxiques sur les leucocytes (p = 0,0054) et les lymphocytes (p = 0,0240) ont été rapportés dans une proportion significativement plus importante de patients traités par la fludarabine par rapport au chlorambucil. La proportion de patients ayant souffert de nausées, de vomissements et de diarrhée a été significativement plus faible dans le bras fludarabine (respectivement p < 0,0001, p < 0,0001 et p= 0,0489) par rapport au bras chlorambucil. De même, des effets hépatotoxiques ont été rapportés dans une proportion significativement moindre dans le groupe de la fludarabine (p = 0,0487).
Les patients qui répondent initialement à la fludarabine ont une chance de répondre à nouveau à une monothérapie par la fludarabine.
Une étude clinique randomisée comparant la fludarabine à l'association cyclophosphamide, adriamycine (doxorubicine) et prednisolone (CAP) chez 208 patients atteints de LLC stade B ou C selon Binet a montré les résultats suivants dans un sous-groupe de 103 patients antérieurement traités: le taux de réponse globale et le taux de réponse complète ont été plus élevés avec la fludarabine comparativement à l'association CAP (respectivement 45 % contre 26 % et 13 % contre 6 %); la durée de la réponse et la survie globale ont été similaires avec la fludarabine et l'association CAP. Au cours de la période de traitement de 6 mois, le nombre de décès a été de 9 avec la fludarabine et de 4 avec l'association CAP.
Les analyses post-hoc utilisant uniquement les données jusqu'à 6 mois après le début du traitement ont montré une différence entre les courbes de survie de la fludarabine et de l'association CAP en faveur de l'association CAP dans le sous-groupe des patients pré-traités stade C de Binet.
Indications
- Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellule B chez les patients ayant des réserves médullaires suffisantes.
- Le traitement en première ligne avec FLUDARARABINE PHOSPHATE HOSPIRA doit uniquement être initié chez les patients en stade avancé de la maladie, Raï stade III/IV (Binet stade C) ou Raï stade I/II (Binet stade A/B) lorsque le patient présente des symptômes associés à la maladie ou une maladie en progression. 
