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GILENYA, Gellule 0,5 MG, Boite de 28 gellules
18090 DH
Princeps
Fingolimod
NOVARTIS PHARMA MAROC
Immunosuppresseurs sélectifs
L04AA27
Antineoplasiques et immunomodulateurs
Immunosuppresseurs
Immunosuppresseurs selectifs
Attention
Ces informations ne peuvent en aucun cas se substituer à un diagnostic,une notice, une expertise médicale, au conseil d’un pharmacien ou à l’avis d’un professionnel de santé. CGU
Interactions medicamenteuse
| Principe actif | Type | Effet | Détail |
|---|---|---|---|
| Bradycardisants | Association DECONSEILLEE | Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique. | Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose. |
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Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs sélectifs, code ATC : L04AA27 Mécanisme d'action Le fingolimod est un modulateur des récepteurs à la sphingosine 1-phosphate. Le fingolimod est métabolisé par la sphingosine kinase en phosphate de fingolimod, son métabolite actif. Le phosphate de fingolimod se lie à des concentrations nanomolaires faibles aux récepteurs à la sphingosine 1-phosphate (S1P) de type 1 présents sur les lymphocytes et traverse facilement la barrière hémato-encéphalique pour se lier aux récepteurs à la S1P de type 1 situés sur les cellules neurales dans le système nerveux central. En agissant comme un antagoniste fonctionnel des récepteurs à la S1P sur les lymphocytes, le phosphate de fingolimod provoque leur séquestration dans les ganglions lymphatiques, ce qui entraîne une redistribution des lymphocytes, plutôt qu'une déplétion. Cette redistribution diminue l'infiltration des lymphocytes pathogènes dans le système nerveux central, où ils seraient impliqués dans l'inflammation des nerfs et les lésions du tissu nerveux. Les études chez l'animal et les expérimentations in vitro indiquent que le fingolimod peut aussi agir par son interaction avec les récepteurs à la S1P présents sur les cellules neurales. Effets pharmacodynamiques Dans les 4 à 6 heures suivant la première administration de fingolimod 0,5 mg, le taux de lymphocytes dans le sang périphérique diminue jusqu'à environ 75 % de la valeur initiale. Avec une administration quotidienne continue, le taux de lymphocytes continue à diminuer sur une période de deux semaines, pour atteindre un taux minimal d'environ 500 cellules/microlitre ou environ 30 % de la valeur initiale. Un taux minimal inférieur à 200 cellules/microlitre a été observé chez 18 % des patients lors d'au moins un contrôle de la numération. Des taux de lymphocytes faibles sont maintenus en cas d'administration quotidienne chronique. La majorité des lymphocytes T et B circulants transitent en permanence par les organes lymphoïdes et sont les principales cellules ciblées par le fingolimod. Environ 15 à 20 % des lymphocytes T ont un phénotype de cellules T mémoires effectrices, cellules jouant un rôle important dans la surveillance immunitaire périphérique. La caractéristique de ce sous-groupe de lymphocytes étant de ne pas pénétrer dans les organes lymphoïdes, ils ne sont pas affectés par le fingolimod. L'augmentation du taux de lymphocytes périphériques est manifeste en quelques jours après l'arrêt du traitement par fingolimod et en général, le taux revient à la normale en un à deux mois. L'administration chronique de fingolimod entraîne une légère diminution du taux de neutrophiles, à environ 80 % de la valeur initiale. Le fingolimod n'a pas d'effet sur les monocytes. Le fingolimod provoque une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et diminue la conduction auriculo-ventriculaire en début de traitement (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). La diminution maximale de la fréquence cardiaque est observée dans les 6 heures suivant l'administration, 70 % de l'effet chronotrope négatif étant atteint le premier jour. Avec la poursuite du traitement, la fréquence cardiaque revient à sa valeur initiale en un mois. La diminution de la fréquence cardiaque induite par le fingolimod peut être inversée par l'administration parentérale d'atropine ou d'isoprénaline. Le salmétérol inhalé s'est révélé avoir un effet chronotrope positif modeste. Une augmentation des extrasystoles auriculaires est observée lors de l'instauration du traitement par fingolimod, mais sans incidence accrue des fibrillation/flutter auriculaires ou des arythmies ou ectopies ventriculaires. Le traitement par fingolimod n'est pas associé à une diminution du débit cardiaque. Le traitement par fingolimod n'affecte pas les réponses cardiaques autonomes, incluant la variation diurne de la fréquence cardiaque et la réponse à l'effort. L'administration de doses uniques ou répétées de 0,5 mg et 1,25 mg de fingolimod pendant deux semaines n'est pas associée à une augmentation détectable de la résistance des voies aériennes, mesurée par le VEMS et le débit expiratoire maximal (DEM) 25-75. Cependant, des doses uniques de fingolimod >= 5 mg (soit 10 fois la dose recommandée) sont associées à une augmentation dose-dépendante de la résistance des voies aériennes. L'administration de doses répétées de 0,5 mg, 1,25 mg ou 5 mg de fingolimod n'est pas associée à une diminution de l'oxygénation ou à une désaturation en oxygène lors de l'effort ou à une augmentation de la réactivité des voies aériennes à la méthacholine. Les sujets traités par fingolimod ont une réponse bronchodilatatrice normale aux bêta-agonistes inhalés. Efficacité et sécurité clinique L'efficacité de Gilenya a été démontrée dans deux études visant à évaluer les doses de 0,5 mg et 1,25 mg une fois par jour de fingolimod chez des patients atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente (SEP-RR). Les patients inclus dans les deux études avaient présenté au moins 2 poussées au cours des deux années précédentes ou au moins 1 poussée au cours de l'année précédente. Les scores sur l'échelle EDSS (ExpandedDisability Status Score) étaient compris entre 0 et 5.5. L'étude D2301 (FREEDOMS) était une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo de 2 ans, conduite chez 1 272 patients (n = 425 sous 0,5 mg, 429 sous 1,25 mg, 418 sous placebo). Les valeurs médianes des caractéristiques initiales étaient de : 37 ans pour l'âge, 6,7 ans pour l'ancienneté de la maladie et 2.0 pour le score EDSS. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 1. Il n'a pas été observé de différence significative entre les doses de 0,5 mg et 1,25 mg quel que soit le critère d'évaluation. Tableau 1 : Etude D2301 (FREEDOMS) : principaux résultats Fingolimod Placebo 0,5 mg Critères cliniques Taux annualisé de poussées (critère principal) 0,18** 0,40 Pourcentage de patients libres de poussée à 70 %** 46 % 24 mois Pourcentage de patients présentant une 17 % 24 % progression du handicap confirmée à 3 mois† Rapport de risque (IC95 %) 0,70 (0,52 ; 0,96)* Critères IRM Nombre de nouvelles lésions / lésions élargies en 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8) T2 sur 24 mois [médiane (moyenne)] Nombre de lésions prenant le Gd au mois 24 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1) [médiane (moyenne)] % de variation du volume cérébral sur 24 mois -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3) [médiane (moyenne)] †Progression du handicap définie comme une augmentation d' 1 point du score EDSS confirmée 3 mois plus tard. **p < 0,001, *p < 0,05 par rapport au placebo Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées en intention de traiter. L'ensemble des données évaluables a été utilisé pour les analyses des critères IRM. Les patients ayant achevé la période principale de 24 mois de l'étude FREEDOMS avaient la possibilité d'entrer dans une étude d'extension en aveugle de dose (D2301E1) et de recevoir un traitement par fingolimod. Au total, 920 patients ont été inclus (n = 331 ont poursuivi à la dose de 0,5 mg, 289 ont continué à la dose 1,25 mg, 155 sont passés du placebo à une dose de 0,5 mg et 145 sont passés du placebo à une dose de 1,25 mg). Après 12 mois (mois 36), 856 patients (93%) étaient toujours dans l'étude. Entre les mois 24 et 36, le taux annualisé de poussées (TAP) des patients restés sous fingolimod 0,5 mg après l'avoir reçu à cette dose au cours de l'étude principale était de 0,17 (0,21 dans l'étude principale). Le TAP des patients passés du placebo au fingolimod 0,5 mg était de 0,22 (0,42 dans l'étude principale). Des résultats comparables ont été observés dans une étude (D2309 ; FREEDOMS 2) de phase III, réplique de l'étude FREEDOMS, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 2 ans, menée chez 1 083 patients ayant une SEP-RR (n = 358 sous 0,5 mg, 370 sous 1,25 mg, 355 sous placebo). Les valeurs médianes des caractéristiques initiales étaient de : 41 ans pour l'âge, 8,9 ans pour l'ancienneté de la maladie et 2,5 pour le score EDSS. Tableau 2 : Etude D2309 (FREEDOMS 2) : principaux résultats Fingolimod 0,5 mg Placebo Critères cliniques Taux annualisé de poussées (critère principal) 0,21** 0,40 Pourcentage de patients libres de poussée à 24 mois 71,5%** 52,7% Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 3 mois† 25% 29% Rapport de risque (IC95 %) 0,83 (0,61 ; 1,12) Critères IRM Nombre de nouvelles lésions / lésions élargies en T2 sur 24 mois [médiane (moyenne)] 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9) Nombre de lésions rehaussées par le Gd au mois 24 [médiane (moyenne)] 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2) % de variation du volume cérébral sur 24 mois [médiane (moyenne)] -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28) †Progression du handicap définie comme une augmentation d' 1 point du score EDSS confirmée 3 mois plus tard. **p < 0,001, *p < 0,05 par rapport au placebo Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été effectuées en intention de traiter. L'ensemble des données évaluables a été utilisé pour les analyses des critères IRM. L'étude D2302 (TRANSFORMS) était une étude de phase III d'un an, randomisée, en double aveugle, avec double placebo, contrôlée avec comparateur actif (interféron bêta-1a), conduite chez 1 280 patients (n = 429 sous 0,5 mg, 420 sous 1,25 mg, 431 sous interféron bêta-1a 30 µg en injection intramusculaire une fois par semaine). Les valeurs médianes des caractéristiques initiales étaient : 36 ans pour l'âge, 5,9 ans pour l'ancienneté de la maladie, et 2.0 pour le score EDSS, Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 3. Il n'a pas été observé de différence significative entre les doses de 0,5 mg et 1,25 mg quel que soit le critère d'évaluation. Tableau 3 : Etude D2302 (TRANSFORMS) : principaux résultats Fingolimod 0,5 mg Interféron bêta-la, 30 µg Critères cliniques Taux annualisé de poussées (critère principal) 0,16** 0,33 Pourcentage de patients libres de poussée à 12 mois 83 %** 71 % Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 3 mois† 6 % 8 % Rapport de risque (IC95 %) 0,71 (0,42 ; 1,21) Critères IRM Nombre de nouvelles lésions / lésions élargies en T2 sur 12 mois [médiane (moyenne)] 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6) Nombre de lésions prenant le Gd au mois 12 [médiane (moyenne)] 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5) % de variation du volume cérébral sur 12 mois [médiane (moyenne)] -0,2 (-0,3)** -0,4 (0,5) †Progression du handicap définie comme une augmentation d' 1 point du score EDSS confirmée 3 mois plus tard. *p < 0,01, **p < 0,001 par rapport à l'interféron bêta-1a Toutes les analyses des critères cliniques ont été effectuées en intention de traiter. L'ensemble des données évaluables a été utilisé pour les analyses des critères IRM. Les patients ayant achevé la période principale de 12 mois de l'étude TRANSFORMS avaient la possibilité d'entrer dans une étude d'extension en aveugle de dose (D2302E1) et de recevoir un traitement par fingolimod. Au total, 1 030 patients ont été inclus, cependant 3 d'entre eux n'ont pas reçu de traitement (n = 356 ont poursuivi à la dose de 0,5 mg, 330 ont poursuivi à la dose de 1,25 mg, 167 sont passés de l'interféron bêta-1a à une dose de 0,5 mg et 174 sont passés de l'interféron bêta-1a à une dose de 1,25 mg). Après 12 mois (mois 24), 882 patients (86%) étaient toujours dans l'étude. Entre les mois 12 et 24, le TAP des patients restés sous fingolimod 0,5 mg après l'avoir reçu à cette dose dans l'étude principale était de 0,20 (0,19 dans l'étude principale). Le TAP des patients qui sont passés de l'interféron bêta-1a au fingolimod 0,5 mg était de 0,33 (0,48 dans l'étude principale). Les résultats combinés des études D2301 et D2302 ont montré une réduction statistiquement significative du taux annualisé de poussées par rapport au comparateur dans les sous-groupes définis selon le sexe, l'âge, le traitement antérieur de la sclérose en plaques, l'activité de la maladie ou le niveau de handicap initial. Des analyses complémentaires des données des études cliniques ont également démontré l'efficacité du traitement dans des sous-groupes de patients présentant une forme très active de sclérose en plaques rémittente-récurrente. L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Gilenya dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la sclérose en plaques (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).Indications
Gilenya est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients suivants : - Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement par interféron bêta. Ces patients peuvent être définis comme n'ayant pas répondu à un traitement complet et bien conduit par interféron bêta (habituellement d'une durée d'au moins un an). Les patients doivent avoir présenté au moins 1 poussée au cours de l'année précédente alors qu'ils étaient sous traitement et doivent présenter au moins 9 lésions hyperintenses en T2 à l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée après injection de Gadolinium. Un « non répondeur » peut également être défini comme un patient dont le taux de poussées n'a pas changé ou a augmenté par rapport à l'année précédente ou qui continue à présenter des poussées sévères. ou - Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.Du moins cherDu plus cher
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18090 DHS
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1996
https://www.novartis.fr/
Novartis est une société internationale de la santé, dont le siège est basé en Suisse, qui propose des solutions adaptées à l’évolution des besoins des patients à travers le monde.Médicament
Principe
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