Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEURS DE PROTEINE KINASE code ATC : L01XE05.
Le sorafénib est un inhibiteur multikinase ayant démontré in vitro et in vivo des propriétés à la fois antiprolifératives et anti-angiogéniques.
MECANISME D'ACTION ET EFFETS PHARMACODYNAMIQUES :
Le sorafénib est un inhibiteur multikinase qui diminue la prolifération des cellules tumorales in vitro.
Le sorafénib inhibe la croissance tumorale d'un large spectre de xénogreffes tumorales humaines chez la souris athymique, accompagnée d'une diminution de l'angiogenèse tumorale. Le sorafénib inhibe l'activité des cibles présentes dans les cellules tumorales (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, et FLT-3) et la vascularisation tumorale (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, et PDGFR-bêta). Les RAF kinases sont des sérine/thréonine kinases, alors que les c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, et PDGFR-bêta sont des récepteurs tyrosine kinase.
EFFICACITE CLINIQUE :
La tolérance et l'efficacité de Nexavar ont été étudiées chez des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (HCC) et chez des patients atteints de carcinome rénal avancé (RCC).
- Carcinome hépatocellulaire :
. L'étude 3 (étude 100554) était une étude multicentrique, de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo conduite chez 602 patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire. Les données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient comparables entre le groupe Nexavar et le groupe placebo selon le statut ECOG (statut 0 : 54% versus 54% ; statut 1 : 38% versus 39% ; statut 2 : 8% versus 7%), du stade TNM (stade I : versus versus 8,3% ; stade III : 37,8% versus 43,6% ; stade IV : 50,8% versus 46,9%) et du stade BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) (stade B : 18,1% versus 16,8% ; stade C : 81,6% versus 83,2% ; stade D : versus 0%).
. L'étude a été arrêtée après qu'une analyse intermédiaire prévue de la survie globale ait montré que le seuil d'efficacité pré-spécifié avait été franchi. Cette analyse de la survie globale a en effet mis en évidence un bénéfice statistiquement significatif de Nexavar par rapport au placebo concernant la survie globale (HR : 0,69, p = 0,00058, voir Tableau 4). En ce qui concerne les facteurs de stratification pré-spécifiés (statut ECOG, présence ou absence d'envahissement vasculaire macroscopique et/ou d'extension tumorale extrahépatique), le risque relatif a systématiquement été en faveur de Nexavar. L'analyse descriptive par sous-groupes a suggéré un effet du traitement potentiellement moins prononcé pour les sous-groupes de patients de moins de 65 ans et ceux avec une maladie métastatique. Les données concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique de score Child Pugh B sont limitées et un seul patient de score Child Pugh C a participé à l'étude.
TABLEAU 4 : Résultats d'Efficacité à partir de l'étude 3 (étude 100554) dans le carcinome hépatocellulaire.
Paramètre d'efficacité : Nexavar (N = 299) / Placebo (N = 303) / valeur de P / HR (IC95%) :
. Survie Globale [médiane, semaines (IC à 95%)] :
46,3 (40,9, 57,9) / 34,4 (29,4, 39,4) / 0,00058* / 0,69 (0,55, 0,87).
. Temps jusqu'à progression (TTP) [médiane, semaines (IC à 95 %)]** :
24,0 (18,0, 30,0) / 12,3 (11,7, 17,1) / 0,000007 / 0,58 (0,45, 0,74).
IC = intervalle de confiance, HR = Hazard ratio (Nexavar versus placebo).
*statistiquement significatif car la valeur de p était inférieure au seuil d'arrêt de 0,0077 selon O'Brien Fleming.
**revue radiologique indépendante.
- Carcinome rénal :
La tolérance et l'efficacité de Nexavar dans le traitement du carcinome rénal avancé ont été étudiées au cours de deux études cliniques :
. L'étude 1 (étude 11213) était une étude multicentrique, de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo conduite chez 903 patients. Seuls les patients présentant un carcinome rénal à cellule claire avec un risque faible et intermédiaire selon la classification du MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) ont été inclus. Les critères principaux d'efficacité de l'étude étaient la survie globale et la survie sans progression.
Environ la moitié des patients avait un indice de performance ECOG de 0 et la moitié des patients était dans le groupe de pronostic de niveau bas selon la classification du MSKCC.
La survie sans progression a été évaluée sur la base d'une revue indépendante et en aveugle des résultats radiologiques selon les critères RECIST. L'analyse de la survie sans progression a été conduite après 342 événements observés chez 769 patients. La médiane de la survie sans progression chez les patients randomisés pour recevoir Nexavar était de 167 jours comparativement à 84 jours dans le groupe placebo (HR = 0,44 ; IC95% : 0,35-0,55 ; p
. Une analyse intermédiaire (seconde analyse intermédiaire) de la survie globale a été conduite après 367 décès sur 903 patients. La valeur nominale alpha de cette analyse était 0,0094. La médiane de survie était de 19,3 mois dans le groupe Nexavar comparativement à 15,9 mois dans le groupe placebo (HR = 0,77 ; IC95% : 0,63-0,95 ; p = 0,015). Au moment de cette analyse, environ 200 patients étaient passés du groupe placebo vers le groupe sorafénib.
. L'étude 2 était une étude de phase II d'arrêt randomisé chez des patients atteints de divers cancers métastatiques y compris le carcinome rénal. Les patients stabilisés sous traitement par Nexavar ont été affectés par randomisation à un traitement par placebo ou à la poursuite du traitement par Nexavar. La survie sans progression chez les patients avec un carcinome rénal était significativement plus longue dans le groupe Nexavar (163 jours) que dans le groupe placebo (41 jours) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Indications
- Carcinome hépatocellulaire :
Nexavar est indiqué dans le traitement du carcinome hépatocellulaire (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
- Carcinome rénal :
Nexavar est indiqué dans le traitement du carcinome rénal avancé après échec d'un traitement préalable à base d'interféron alfa ou d'interleukine 2 ou chez des patients pour lesquels ces traitements sont considérés comme inadaptés. 
