Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : Agents antineoplasiques et immunomodulants, Interférons
Code ATC : L03AB04
Roféron-A a démontré qu'il possédait de nombreuses propriétés de l'interféron-alfa naturel humain. Roféron-A exerce ses effets antiviraux en induisant une résistance cellulaire aux infections virales et en modulant les effecteurs du système immunitaire de façon à neutraliser les virus ou éliminer les cellules infectées par le virus. Le mécanisme essentiel de l'activité anti-tumorale de Roféron-A n'est pas encore connu. Néanmoins, il a été constaté un certain nombre de modifications dans les cellules tumorales humaines traitées par Roféron-A : dans les cellules HT 29, on observe une diminution significative de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines.
Roféron-A exerce in vitro une activité anti-proliférative à l'égard de diverses tumeurs humaines ; il inhibe la croissance de certaines tumeurs humaines greffées chez les souris nude. L'activité de Roféron-A a été testée in vivo sur un nombre limité de lignées cellulaires tumorales humaines développées chez les souris nude immunodéprimées. L'activité antiproliférative de Roféron-A a été étudiée in vivo sur des tumeurs incluant le carcinome muqueux du sein, l'adénocarcinome du caecum, le carcinome du côlon et le carcinome de la prostate. L'importance de l'activité antiproliférative est variable.
Contrairement à d'autres protéines humaines, de nombreux effets de l'interféron alfa-2a disparaissent partiellement ou complètement lorsqu'il est testé sur d'autres espèces animales. Toutefois, une activité significative dirigée contre le virus de la vaccine a été induite chez des singes rhésus prétraités avec l'interféron alfa-2a.
Essais cliniques
Leucémie à tricholeucocytes
L'efficacité thérapeutique de Roféron-A dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes a été démontrée dans une large étude portant sur 218 patients, dont 174 étaient évaluables sur le plan de l'efficacité après 16 à 24 semaines de traitement. Une réponse a été observée chez 88% des patients (33% de réponse complète, 55% de réponse partielle).
Sarcome de Kaposi associé au sida
L'efficacité de Roféron-A dans le traitement du sarcome de Kaposi a été évaluée chez 364 patients qui ont reçu de 3 à 54 MUI par jour. L'activité en terme de réponse objective a été dose dépendante, comprise entre 14% et 50%, avec une dose quotidienne de 36 MUI produisant le meilleur bénéfice thérapeutique global (13,3% de réponse complète, 12,2% de réponse partielle). Un nombre initial élevé de lymphocytes CD4 était un facteur pronostique favorable de réponse : 46% des patients ayant un nombre de CD4 > 400/mm>= ont répondu à Roféron-A. La réponse au traitement par Roféron-A était le meilleur facteur pronostique de survie.
Leucémie myéloïde chronique (LMC)
L'efficacité de Roféron-A a été évaluée chez 226 patients présentant une LMC en phase chronique, par comparaison à 109 patients recevant une chimiothérapie (hydroxyurée ou busulfan). Les deux groupes avaient des caractéristiques favorables au diagnostic (moins de 10 % de cellules blastiques dans le sang) et le traitement par interféron a été initié dans les 6 mois suivant le diagnostic. Dans le traitement de la LMC en phase chronique, le pourcentage des patients chez lesquels une réponse hématologique a été obtenue était le même (85-90%) qu'avec les protocoles de chimiothérapie standard. En outre, pour les patients traités par Roféron-A, 8% de réponses cytogénétiques complètes et 38% de réponses cytogénétiques partielles ont été obtenues, contre 9% de réponses cytogénétiques partielles avec la chimiothérapie. Le délai d'évolution de la phase chronique de la leucémie vers une phase accélérée ou blastique (acutisation) était plus long dans le groupe Roféron-A (69 mois) que dans le groupe chimiothérapie conventionnelle (46 mois) (p < 0,001), de même que la survie globale médiane (72,8 mois contre 54,5 mois, p = 0,002).
Lymphome cutané à cellules T (CTCL)
L'efficacité de Roféron-A a été évaluée chez 169 patients présentant un lymphome cutané à cellules T, dont la majorité (78%) étaient résistants ou avaient rechuté sous traitement standard. Parmi les 85 patients évaluables, la réponse globale au traitement a été de 58% (20% de réponse complète, 38% de réponse partielle). Quel que soit le stade de la maladie, des patients ont répondu au traitement. La durée médiane de la réponse complète après le début du traitement était de 22 mois, 94% des patients en réponse complète restaient en rémission à 9 mois.
Hépatite chronique B
L'efficacité de Roféron-A dans le traitement de l'hépatite chronique B (VHB) a été évaluée dans des études comportant plus de 900 patients. Dans l'étude contrôlée pivotale, 238 patients ont été randomisés en quatre groupes pour recevoir 2,5 MUI/m2, 5,0 MUI/m2, 10 MUI/m2 de Roféron-A trois fois par semaine ou ne recevoir aucun traitement. La durée du traitement était comprise entre 12 et 24 semaines selon la réponse, c'est-à-dire la disparition de l'Ag HBe et de l'ADN du VHB du sérum. Les patients étaient suivis pendant 12 mois après l'arrêt du traitement. Il existait une différence statistiquement significative en ce qui concerne la réponse prolongée [disparition de l'antigène e du VHB (Ag HBe) et de l'ADN du virus de l'hépatite B (ADN du VHB)] entre les patients traités et non traités (37% contre 13%). Les différences de réponse entre les 4 groupes n'atteignaient pas le seuil de signification statistique (33%, 34% et 43% pour les groupes 2,5, 5,0 et 10,0 MUI/m2). Les réponses sérologiques et virologiques s'accompagnaient d'une amélioration marquée de l'histologie hépatique après 12 mois de suivi sans traitement.
Hépatite chronique C
L'efficacité de Roféron-A dans le traitement de l'hépatite chronique C a été évaluée chez 1701 patients, avec 130 témoins non traités ou recevant un placebo. Aux doses recommandées, Roféron-A induit une réponse biochimique complète chez 85% des patients, avec une réponse prolongée pendant au moins 6 mois après le traitement chez 11 à 44% des patients, selon les caractéristiques de la maladie avant le traitement, la dose d'IFN et la durée du traitement. La réponse biochimique à Roféron-A s'accompagne d'une amélioration significative de la maladie hépatique, comme le montre l'évaluation des biopsies réalisées avant et après traitement. Chez les patients ayant une réponse encore présente 3 à 6 mois après la fin du traitement, la réponse a été rapportée comme prolongée pendant 4 ans. L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul et en association avec la ribavirine a été comparée dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, chez des patients naïfs (non préalablement traités) et chez des patients rechuteurs, présentant une hépatite chronique C documentée au plan virologique, biochimique et histologique. Six mois après la fin du traitement, la réponse prolongée biochimique et virologique ainsi que l'amélioration histologique ont été évaluées.
Une augmentation de 10 fois, statistiquement significative (de 4 % à 43 % ; p < 0,01) de la réponse virologique et biochimique prolongée a été observée chez les patients rechuteurs. L'efficacité de l'association thérapeutique s'est reflétée dans les taux de réponse en fonction du génotype ou de la charge virale initiale. Bien que les taux de réponse prolongée chez les patients ayant un génotype 1 aient été plus faibles que ceux dans la population globale (approximativement 30 % versus 0 % dans le bras en monothérapie), le bénéfice relatif de l'association ribavirine et interféron alfa-2a a été particulièrement significatif dans ce groupe de patients. De plus, l'amélioration histologique a été en faveur du traitement en association.
D'autres résultats favorables issus d'une petite étude chez les patients naïfs ont été rapportés avec l'interféron alfa-2a (3 MUI 3 fois par semaine) et la ribavirine.
Se référer au RCP de la ribavirine pour des informations supplémentaires sur les propriétés pharmacodynamiques.
Lymphome folliculaire non hodgkinien
L'efficacité de Roféron-A en association avec une chimiothérapie cytotoxique (protocole de type CHOP : cyclophosphamide, vincristine, prednisone et doxorubicine) a été évaluée chez 122 patients présentant un lymphome non hodgkinien cliniquement agressif de grade faible ou intermédiaire, par comparaison à 127 témoins recevant le même protocole de chimiothérapie. Les deux traitements ont induit des réponses objectives comparables, mais l'association incluant Roféron-A a produit un effet supérieur en prolongeant le temps jusqu'à échec thérapeutique (p < 0,001), ainsi que la durée de la rémission complète (p < 0,003).
Cancer du rein
1) Association à la vinblastine
L'efficacité de Roféron-A, associé à la vinblastine, a été comparée à celle de la vinblastine seule. L'association Roféron-A-vinblastine est supérieure à la vinblastine seule dans le traitement du cancer du rein localement avancé ou métastatique. La médiane de survie a été de 67,8 semaines pour les 79 patients recevant l'association Roféron-A-vinblastine et de 37,8 semaines pour les 81 patients traités par la vinblastine seule (p = 0,0049). Les taux de réponse globale ont été de 16,5 % pour les patients traités par l'association Roféron-A-vinblastine et de 2,5% pour les patients recevant la vinblastine seule (p = 0,0025).
2) Association au bevacizumab (Avastin)
Une étude de phase III pivotale a comparé le bevacizumab en association à l'interféron alfa-2a (n = 327) à un placebo en association à l'interféron alfa-2a (n = 322) en traitement de première ligne de patients atteints d'un cancer du rein avancé et/ou métastatique ayant subi une néphrectomie.
Tableau 1 : Résultats d'efficacité pour l'étude BO17705
Paramètre
Placebo + IFN
Bv + IFN
Hazard Ratioalpha
Valeur du
(valeur médiane)
n = 322
n = 327
p
Survie globale
21,3 mois
23,3 mois
0,91
p = 0,3360 béta
(0,76 1,10)
Survie sans progression
5,5 mois
10,2 mois
0,75
p < 0,0004 béta
(0,64 0,88)
Taux de réponse globale g
12,5 %
32,4 %
19,9
p < 0,0001 d
alpha - déterminé avec un intervalle de confiance à 95 %. Pour le taux de réponse globale, c'est la différence absolue de taux entre les bras de l'étude qui est présentée.
béta - la valeur du p a été obtenue en utilisant un test Log-Rank
g - les populations de référence correspondent aux patients dont la maladie était mesurable lors de l'entrée dans l'étude [ITT n = 289 / 306]
d - la valeur du p a été obtenue en utilisant un test c2
Mélanome malin après résection chirurgicale
L'efficacité de Roféron-A chez des patients présentant un mélanome cutané primitif d'épaisseur supérieure à 1,5 mm sans métastase ganglionnaire cliniquement détectable a été évaluée dans une large étude randomisée dans laquelle 253 patients ont reçu Roféron-A à la dose de 3 MUI trois fois par semaine pendant 18 mois, par comparaison à 246 témoins non traités. Après un suivi médian de 4,4 ans, un allongement significatif de la survie sans récidive (p = 0,035) sans différence statistiquement significative sur la survie globale (p = 0,059) a été constaté chez les patients traités par Roféron-A par comparaison au groupe témoin. L'effet global du traitement a été une réduction de 25% du risque de récidive.
Indications
Roféron-A est indiqué dans le traitement :
· de la leucémie à tricholeucocytes,
· des patients atteints de SIDA, ayant un taux de CD4 > 250/mm3 et présentant un sarcome de Kaposi asymptomatique évolutif,
· de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) en phase chronique avec présence de chromosome Philadelphie. Roféron-A n'est pas une alternative thérapeutique pour les patients atteints de LMC qui ont un donneur HLA compatible dans leur famille et pour lesquels une greffe de moelle osseuse allogénique est planifiée ou possible dans un futur proche. L'efficacité curative potentielle de Roféron-A n'a pas encore été démontrée dans cette indication,
· du lymphome cutané à cellules T. L'interféron alfa-2a (Roféron-A) peut être efficace chez des patients en phase évolutive, réfractaires aux traitements conventionnels ou ne relevant pas de ceux-ci,
· de l'hépatite chronique B de l'adulte, histologiquement prouvée, avec présence de marqueurs de la réplication virale, c'est-à-dire ADN du VHB ou antigène HBe,
· de l'hépatite chronique C de l'adulte, histologiquement prouvée, avec anticorps anti-VHC ou ARN-VHC positifs et élévation de l'alanine amino-transférase sérique (ALAT) en l'absence de décompensation hépatique.
L'efficacité de l'interféron alfa-2a dans le traitement de l'hépatite C est augmentée quand il est associé à la ribavirine. Roféron-A doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.
· du lymphome folliculaire non-hodgkinien,
· du cancer du rein à un stade avancé,
· des patients atteints d'un mélanome malin de stade II selon la classification AJCC (index de Breslow > 1,5 mm, sans atteinte ganglionnaire, ni extension cutanée) et sans maladie décelable après exérèse chirurgicale.
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