SIMPONI, Seringue pré-remplie 50 MG, Boite d'un stylo pré-remplie

9706 DH

Princeps

Golimumab

MAPHAR

Inhibiteur du TNF alpha, anticorps monoclonal humain

L04AB06

Antineoplasiques et immunomodulateurs Immunosuppresseurs Inhibiteurs du tnf-alpha

Attention Ces informations ne peuvent en aucun cas se substituer à un diagnostic,une notice, une expertise médicale, au conseil d’un pharmacien ou à l’avis d’un professionnel de santé. CGU

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Type du Produit

SIMPONI

Présentation

Boite d'un stylo pré-remplie, Seringue pré-remplie

Dosage

50 MG

Prix

9706 DHS

Golimumab

Fonctionnement

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs alpha (TNF-alpha), code ATC : L04AB06 Mécanisme d'action Golimumab est un anticorps monoclonal humain qui forme des complexes stables à forte affinité avec les deux formes bioactives transmembranaire et soluble du TNF-alpha humain, ce qui empêche la liaison du TNF-alpha à ses récepteurs. Effets pharmacodynamiques Il a été montré que la liaison du TNF humain au golimumab neutralisait l'expression à la surface des cellules, induite par le TNF-alpha, des molécules d'adhésion sélectine E, des molécules d'adhérence des cellules vasculaires-1 (VCAM-1) et des molécules d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) par les cellules endothéliales humaines. In vitro, la sécrétion induite par le TNF d'interleukine (IL-6), IL-8 et du facteur de croissance GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) par les cellules endothéliales humaines était également inhibée par le golimumab. Une amélioration des taux de protéine C-réactive (CRP) a été observée comparativement aux groupes placebo et le traitement par Simponi a permis d'obtenir des réductions significatives des taux sériques d'IL-6, d'ICAM-1, de métalloprotéinase matricielle-3 (MMP-3) et du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) par rapport au traitement de référence. De plus, les taux de TNF-alpha ont été réduits chez les patients atteints de PR et de SA et les taux d'IL-8 ont été réduits chez les patients atteints de RP. Ces modifications ont été rapportées lors de la première évaluation (semaine 4) après l'administration initiale de Simponi et se sont généralement maintenues jusqu'à la semaine 24. Efficacité clinique Polyarthrite rhumatoïde L'efficacité de Simponi a été démontrée lors de trois études multicentriques, randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo chez plus de 1500 patients âgés de >= 18 ans et atteints de PR active modérée à sévère selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR) depuis au moins 3 mois avant la visite de sélection. Les patients présentaient au moins 4 articulations gonflées et 4 articulations douloureuses. Simponi ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. L'étude GO-FORWARD a évalué 444 patients atteints de PR active malgré une dose stable d'au moins 15 mg/semaine de MTX et n'ayant encore jamais été traités par un anti-TNF. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'association placebo + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX ou Simponi 100 mg + placebo. Après la semaine 24, les patients recevant l'association placebo + MTX sont passés dans le bras Simponi 50 mg + MTX. A la semaine 52, les patients sont rentrés dans la phase d'extension en ouvert à long terme. L'étude GO-AFTER a évalué 445 patients ayant été précédemment traités avec un ou plusieurs anti-TNF, l'adalimumab, l'étanercept ou l'infliximab. Les patients randomisés ont reçu soit le placebo, Simponi 50 mg ou Simponi 100 mg. Les patients étaient autorisés à poursuivre en association un traitement par DMARD avec le MTX, la sulfasalazine (SSZ), et/ou l'hydroxychloroquine (HCQ) au cours de l'étude. Les raisons d'arrêt des précédents traitements par anti-TNF étaient un manque d'efficacité (58 %), un problème de tolérance (13 %) et/ou des raisons autres que la tolérance ou l'efficacité (29 %, principalement pour des raisons financières). L'étude GO-BEFORE a évalué 637 patients atteints de PR active, naïfs de MTX et n'ayant pas été traités auparavant par un anti-TNF. Les patients randomisés ont reçu soit le placebo + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX ou Simponi 100 mg + placebo. À la semaine 52, les patients sont rentrés dans une phase d'extension en ouvert à long terme, ceux qui recevaient du placebo + MTX et qui avaient au moins une articulation douloureuse ou enflée sont passés à Simponi 50 mg + MTX. Dans l'étude GO-FOWARD, les critères (co-)principaux étaient le pourcentage de patients ayant une réponse à l'ACR 20 à la semaine 14 et l'amélioration du score du Health Assessment Questionnaire (HAQ, Questionnaire de Qualité de vie) à la semaine 24. Dans l'étude GO-AFTER, le critère principal était le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 20 à la semaine 14. Dans l'étude GO-BEFORE, les critères (co-)principaux étaient le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 50 à la semaine 24 et l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score de Sharp modifié par van der Heijde (vdH-S) à la semaine 52.En plus du/des critère(s) principal(aux), d'autres évaluations de l'impact du traitement par Simponi sur les signes et symptômes de l'arthrite, la fonction physique et la qualité de vie liée à l'état de santé ont été effectuées. En général, aucune différence significative d'un point de vue clinique dans les mesures de l'efficacité n'a été observée entre les schémas Simponi 50 mg et 100 mg associés au MTX. Signes et symptômes Les résultats clés basés sur l'ACR pour Simponi 50 mg aux semaines 14, 24 et 52 pour GO-FORWARD, GO-AFTER et GO-BEFORE sont indiqués dans le Tableau 2 et sont décrits ci-dessous. Des résultats ont été observés lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de Simponi. Dans l'étude GO-FORWARD, parmi les 89 sujets randomisés dans le bras Simponi 50 mg + MTX, 48 étaient toujours sous ce traitement à la semaine 104. Parmi ces sujets, 40, 33 et 24 patients avaient respectivement une réponse ACR 20/50/70 à la semaine 104. Dans l'étude GO-AFTER, le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 20 chez les patients traités par Simponi était supérieur à celui chez les patients sous placebo, quelle que soit la raison invoquée pour l'arrêt du traitement du ou des précédents traitements anti-TNF. Tableau 2 Résultats clés d'efficacité obtenus des parties contrôlées des études GO-FORWARD, GO-AFTER et GO-BEFORE. GO-FORWARD PR active malgré le MTX GO-AFTER PR active, traitée précédemment par un ou plusieurs anti-TNF GO-BEFORE PR active, naïve de MTX Placebo + MTX Simponi 50 mg + MTX Placebo Simponi 50 mg Placebo + MTX Simponi 50 mg + MTX na 133 89 150 147 160 159 Répondeurs, % de patients ACR 20 Semaine 14 33 % 55 %* 18 % 35 %* NA NA Semaine 24 28% 60 %* 16% 31 % p=0,002 49% 62% Semaine 52 NA NA NA NA 52% 60% ACR 50 Semaine 14 10% 35 %* 7% 15 % p=0,021 NA NA Semaine 24 14% 37 %* 4% 16 %* 29 % 40% Semaine 52 NA NA NA NA 36% 42% ACR 70 Semaine 14 4% 14% p=0,008 2% 10% p=0,005 NA NA Semaine 24 5 % 20 %* 2% 9% p=0,009 16% 24% Semaine 52 NA NA NA NA 22% 28 % a n indique le nombre de patients randomisés ; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment. * p <= 0,001 NA : Non Applicable Dans l'étude GO-BEFORE, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère (combinaison des bras Simponi 50 mg et Simponi 100 mg + MTX vs MTX seul), l'évaluation principale de l'ACR 50 n'était pas statistiquement significative à la semaine 24 (p=0,053). À la semaine 52, dans l'ensemble de la population, le pourcentage de patients du bras Simponi 50 mg + MTX ayant une réponse ACR était généralement plus élevé mais pas significativement différent par rapport au bras MTX seul (voir Tableau 2). Des analyses supplémentaires ont été effectuées dans des sous-populations représentatives de la population indiquée de patients atteints de PR active, sévère et évolutive. Généralement, un effet plus important du bras Simponi 50 mg + MTX versus MTX seul a été démontré dans la population indiquée comparé à l'ensemble de la population. Dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER, des résultats significatifs d'un point de vue clinique et statistique du Disease Activity Scale (DAS) 28 ont été observés à chaque point d'évaluation prédéfini, à la semaine 14 et à la semaine 24 (p <= 0,001). Parmi les patients restant dans le bras de traitement Simponi dans lequel ils ont été randomisés à l'inclusion, la réponse DAS 28 était maintenue jusqu'à la semaine 104. Dans l'étude GO-BEFORE, la réponse clinique majeure, définie par le maintien d'une réponse ACR 70 pendant 6 mois consécutif, a été mesurée. À la semaine 52, 15 % des patients du bras Simponi 50 mg + MTX ont atteint la réponse clinique majeure versus 7 % des patients du bras placebo + MTX (p=0,018). Parmi les 159 sujets randomisés dans le bras Simponi 50 mg + MTX, 96 étaient toujours traités à la semaine 104. Parmi ces derniers, 85, 66 et 53 patients avaient une réponse ACR 20/50/70 respectivement, à la semaine 104. Réponse radiographique Dans l'étude GO-BEFORE, l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score vdH-S, score composite des lésions structurelles qui mesure à la radiographie le nombre et la taille des érosions articulaires et le degré de pincement de l'interligne articulaire des mains/poignets et des pieds, a été utilisé pour évaluer le degré des lésions structurelles. Les résultats clés de Simponi 50 mg, à la semaine 52, sont présentés dans le Tableau 3. Le nombre de patients sans nouvelle érosion ou avec une modification par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S <= 0 était significativement plus élevé dans le bras Simponi comparé au bras témoin (p=0,003). Les effets radiographiques observés à la semaine 52 ont été maintenus jusqu'à la semaine 104. Tableau 3 Variations moyennes (DS) radiographiques par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S à la semaine 52 dans l'ensemble de la population de l'étude GO-BEFORE Placebo + MTX Simponi 50 mg + MTX na 160 159 Score total État initial 19,7 (35,4) 18,7 (32,4) Modification par rapport à l'état initial 1,4 (4,6) 0,7 (5,2)* Score d'érosion État initial 11,3 (18,6) 10,8 (17,4) Modification par rapport à l'état initial 0,7 (2,8) 0,5 (2,1) Score JSN État initial 8,4 (17,8) 7,9 (16,1) Modification par rapport à l'état initial 0,6 (2,3) 0,2 (2,0)** a n indique le nombre de patients randomisés * p=0,015 ** p=0,044 Fonction physique et qualité de vie associée à l'état de santé La fonction physique et le handicap lié à la maladie ont été évaluées par un critère principal distinct basé sur la composante handicap lié à la maladie du questionnaire de qualité de vie (HAQ) dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER. Lors de ces études, Simponi a démontré une amélioration significative d'un point de vue clinique et statistique du score HAQ entre l'inclusion et la semaine 24 comparé aux patients du groupe contrôle. Parmi les patients restant dans le bras de traitement Simponi dans lequel ils ont été randomisés à l'inclusion, l'amélioration du score HAQ était maintenue jusqu'à la semaine 104. Dans l'étude GO-FORWARD, des améliorations significatives d'un point de vue clinique et statistique ont été démontrées à la semaine 24 concernant la qualité de vie associée à l'état de santé mesurée par la composante physique du score SF-36 chez les patients traités par Simponi versus placebo. Parmi les patients restant dans le bras de traitement Simponi dans lequel ils ont été randomisés à l'inclusion, l'amélioration de la composante physique du score SF-36 était maintenue jusqu'à la semaine 104. Dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER, il a été observé une amélioration statistiquement significative de la fatigue mesurée par l'indice d'évaluation fonctionnelle de la fatigue (FACIT-F, Functional assessment of chronic illness therapy-fatigue). Rhumatisme psoriasique La tolérance et l'efficacité de Simponi ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (GO-REVEAL) auprès de 405 adultes atteints de RP actif (>= 3 articulations gonflées et >= 3 articulations douloureuses) malgré un traitement anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS) ou DMARD. Un RP avait été diagnostiqué chez les patients de cette étude depuis au moins 6 mois et ceux-ci avaient un psoriasis de degré au moins léger. Des patients de chacun des sous-types de rhumatisme psoriasique ont été inclus, y compris l'arthrite polyarticulaire sans nodule rhumatoïde (43 %), l'arthrite périphérique asymétrique (30 %), l'arthrite digitale interphalangienne distale - IPD (15 %), la spondylite avec arthrite périphérique (11 %) et l'arthrite mutilante (1 %). Un précédent traitement par anti-TNF n'était pas admis. Simponi ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les patients ont été assignés par randomisation au placebo, Simponi 50 mg ou Simponi 100 mg. A partir de la semaine 24, les patients recevant le placebo sont passés dans le bras Simponi 50 mg. A la semaine 52, les patients sont rentrés dans la phase d'extension en ouvert à long-terme. Environ quarante-huit pour cent des patients ont continué à prendre des doses stables de méthotrexate (<= 25 mg/semaine). Les critères co-principaux étaient le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 20 à la semaine 14 et l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S modifié dans le RP à la semaine 24. En général, aucune différence cliniquement significative dans les résultats d'efficacité n'a été observée entre les dosages de Simponi 50 mg et 100 mg. Signes et symptômes Les résultats clés pour le dosage de 50 mg aux semaines 14 et 24 sont indiqués dans le Tableau 4 et sont décrits ci-dessous. Tableau 4 Résultats clés d'efficacité obtenus dans l'étude GO-REVEAL Placebo Simponi 50 mg* na 113 146 Répondeurs, % de patients ACR 20 Semaine 14 9 % 51 % Semaine 24 12% 52% ACR 50 Semaine 14 2% 30% Semaine 24 4% 32% ACR 70 Semaine 14 1 % 12% Semaine 24 1 % 19% PASIb 75c Semaine 14 3 % 40% Semaine 24 1 % 56% * p < 0,05 pour toutes les comparaisons; a n indique le nombre de patients randomisés ; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment. b Score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) c D'après le sous-groupe de patients avec >= 3 % de BSA, 79 patients (69,9 %) dans le groupe placebo et 109 (74,3 %) dans le groupe Simponi 50 mg. Des réponses ont été observées lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de Simponi. Des réponses ACR 20 comparables à la semaine 14 ont été observées chez des patients atteints d'arthrite polyarticulaire sans nodule rhumatoïde et d'arthrite périphérique asymétrique, sous-types de RP. Le nombre de patients atteints d'autres sous-types de RP était trop faible pour permettre une évaluation significative. Les réponses observées dans les groupes traités par Simponi étaient comparables chez les patients recevant du MTX de manière concomitante et ceux n'en recevant pas. Parmi les 146 patients randomisés dans le bras Simponi 50 mg, 70 étaient toujours sous traitement à la semaine 104. Parmi ces 70 patients, 64, 46 et 31 patients avaient respectivement une réponse ACR 20/50/70. Des réponses DAS28 statistiquement significatives ont également été observées aux semaines 14 et 24 (p < 0,05). A la semaine 24, des améliorations des paramètres caractéristiques de l'activité périphérique du rhumatisme psoriasique (telles que le nombre d'articulations gonflées, nombre d'articulations douloureuses, dactylite et enthésite) ont été observées chez les patients traités par Simponi. Le traitement par Simponi a permis d'obtenir des améliorations significatives de la fonction physique évaluée par le HAQ, ainsi que des améliorations significatives de la qualité de vie mesurée par les scores globaux des composantes physiques et mentales du SF-36. Parmi les patients restant dans le bras de traitement Simponi dans lequel ils ont été randomisés à l'inclusion, les réponses DAS28 et HAQ étaient maintenues jusqu'à la semaine 104. Réponse radiographique La destruction articulaire à la fois des mains et des pieds a été évaluée radiographiquement par l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score vdH-S modifié dans le RP par addition des articulations digitales interphalangiennes distales de la main (IPD). A la semaine 24, le traitement par Simponi 50 mg a réduit la vitesse de progression de la destruction articulaire périphérique mesurée par l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S modifié comparé au traitement par placebo (le score moyen + l'écart-type était de 0,27 + 1,3 dans le groupe placebo versus -0,16 + 1,3 dans le groupe Simponi; p = 0,001). Les données radiographiques des 52 semaines étaient disponibles pour 126 patients, sur les 146 randomisés dans le bras Simponi 50 mg, et 77% indiquaient l'absence de progression par rapport aux valeurs initiales. A la semaine 104, les données radiographiques étaient disponibles pour 114 patients, et 77% indiquaient l'absence de progression par rapport aux valeurs initiales. Spondylarthrite ankylosante La tolérance et l'efficacité de Simponi ont été évaluées lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (GO-RAISE) chez 356 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active (définie par le score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] score >= 4 et une EVA pour des douleurs dorsales totales >= 4, sur une échelle de 0 à 10 cm). Les patients inclus dans cette étude étaient atteints d'une maladie active malgré un précédent traitement ou un traitement courant par AINS ou DMARD et n'avaient encore jamais été traités par anti-TNF. Simponi ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du placebo, Simponi 50 mg ou Simponi 100 mg et étaient autorisés à poursuivre leur traitement DMARD de façon concomitante (MTX, SSZ et/ou HCQ). Le critère principal était le pourcentage de patients ayant une réponse ASAS 20 (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group) à la semaine 14. Les données d'efficacité contrôlées contre placebo ont été recueillies et analysées jusqu'à la semaine 24. Les résultats clés pour le dosage de 50 mg sont indiqués dans le Tableau 5 et sont décrits ci-dessous. En général, aucune différence cliniquement significative dans les résultats d'efficacité n'a été observée entre les dosages de Simponi 50 mg et 100 mg. Tableau 5 Résultats clés d'efficacité obtenus lors de l'essai GO-RAISE Placebo Simponi 50 mg* na 78 138 Répondeurs, % de patients ASAS 20 Semaine 14 22 % 59 % Semaine 24 23 % 56% ASAS 40 Semaine 14 15 % 45 % Semaine 24 15 % 44% ASAS 5/6 Semaine 14 8% 50% Semaine 24 13 % 49% * p <= 0,001 pour toutes les comparaisons a n indique le nombre de patients randomisés ; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment Des réponses BASDAI 50, 70 et 90 statistiquement significatives (p <= 0,017) ont également été observées aux semaines 14 et 24. Des améliorations des mesures clés de l'activité de la maladie ont été observées lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de Simponi et se sont maintenues jusqu'à la semaine 24. Une efficacité comparable a été observée chez les patients, indépendamment de l'utilisation de DMARD (MTX, sulfasalazine et/ou hydroxychloroquine), de l'antigène HLA-B27 ou du taux initial de CRP évalués par les réponses ASAS 20 à la semaine 14. Il résulte du traitement par Simponi une amélioration significative de la fonction physique évaluée par les variations du BASFI entre la semaine 0 et les semaines 14 et 24. La qualité de vie mesurée selon la composante physique du score SF-36 a été également améliorée significativement aux semaines 14 et 24. Immunogénicité Au cours des études de phase III sur la PR, le RP et la SA jusqu'à la semaine 52, les anticorps anti-golimumab ont été détectés chez 5 % (105/2 115) des patients traités par golimumab et, pour ceux testés, presque tous les anticorps étaient neutralisants in vitro. Des taux comparables ont été constatés pour les indications rhumatologiques. Il résulte de l'association du MTX au traitement une proportion moindre de patients présentant des anticorps anti-golimumab par rapport aux patients recevant du golimumab sans MTX (environ 3 % [41/1 262] versus 8 % [64/853], respectivement). La présence d'anticorps anti-golimumab peut augmenter le risque de réactions au site d'injection, cependant, le faible nombre de patients positifs aux anticorps anti-golimumab limite la capacité à tirer des conclusions définitives concernant la relation entre les anticorps anti-golimumab et l'efficacité clinique ou la tolérance (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Étant donné que les analyses d'immunogenicité sont spécifiques du produit et du test utilisé, la comparaison des taux d'anticorps avec ceux issus d'autres produits est inappropriée. Population pédiatrique L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Simponi dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la spondylarthrite ankylosante et la polyarthrite rhumatoïde (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique). L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Simponi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'arthrite juvénile idiopathique et le rhumatisme psoriasique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Indications

Polyarthrite rhumatoïde (PR) Simponi, en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué dans : " le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, modérée à sévère chez les adultes, lorsque la réponse aux traitements de fond antirhumatismaux (DMARD), y compris le MTX, a été inadéquate. " le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, sévère et évolutive chez les adultes non traités auparavant par le MTX. Il a été démontré que Simponi, en association avec le MTX, ralentit la vitesse de progression de la destruction articulaire, mesurée par radiographie et améliore la fonction physique. Rhumatisme psoriasique (RP) Simponi, seul ou en association avec le MTX, est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les adultes, lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal (DMARD) a été inadéquate. Il a été démontré que Simponi ralentit la vitesse de progression de la destruction articulaire périphérique, mesurée par radiographie chez les patients présentant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) et améliore la fonction physique. Spondylarthrite ankylosante (SA) Simponi est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active sévère chez les adultes qui n'ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel.

Médicament

Principe

Générique

Laboratoire

SIMPONI, Seringue pré-remplie 50 MG, Boite d'un stylo pré-remplie

Princeps

Golimumab

MAPHAR

Inhibiteur du TNF alpha, anticorps monoclonal humain

L04AB06

Toutes les formes

Golimumab

Fonctionnement

Indications

SIMPONI, 50 MG PPrinceps

MAPHAR

1951

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