Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : antispasmodiques urinaires, code ATC : G04B D07
La toltérodine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurs muscariniques présentant une plus grande sélectivité pour la vessie que pour les glandes salivaires, in vivo. Un des métabolites de la toltérodine (le dérivé 5-hydroxyméthylé) présente un profil pharmacologique similaire à celui de la molécule mère. Chez les métaboliseurs rapides, ce métabolite contribue de façon significative à l'effet thérapeutique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
L'effet du traitement peut être attendu dans les 4 semaines.
Effet du traitement avec 2 mg de toltérodine deux fois par jour après 4 et 12 semaines, respectivement, par rapport au placebo (données cumulées).Modification absolue et en pourcentage par rapport à la valeur initiale.
Variables
Études sur 4 semaines
Études sur 12 semaines
Toltérodine 2 mg deux fois par jour
Placebo
Significativité statistique par rapport au placebo
Toltérodine 2 mg deux fois par jour
Placebo
Significativité statistique par rapport au placebo
Nombre de mictions par 24 heures
- 1,6
- 0,9
*
- 2,3
- 1,4
**
(- 14 %)
(- 8 %)
(- 20 %)
(- 12 %)
n = 392
n = 189
n = 354
n = 176
Nombre d'épisodes d'incontinence
- 1,3
-1
n.s.
- 1,6
- 1,1
*
(- 38 %)
(- 26 %)
(- 47 %)
(- 32 %)
par 24 heures
n = 288
n = 151
n = 299
n = 145
Volume mictionnel moyen (ml)
25
12
***
35
10
***
(+ 17 %)
(+ 8 %)
(+ 22 %)
(+ 6 %)
n = 385
n = 185
n = 354
n = 176
Nombre de patients
16 %
7 %
**
19 %
15 %
n.s
sans ou avec des troubles vésicaux minimes après le traitement (%)
n = 394
n = 190
n = 356
n = 177
n.s. = non significatif ; * = p < 0,05 ; ** = p < 0,01 ; *** = p < 0,001
L'effet de la toltérodine a été évalué chez des patients ayant subi un examen urodynamique à l'entrée dans l'étude et qui, selon le résultat urodynamique, ont été répartis dans un groupe urodynamique positif (impériosité motrice) ou urodynamique négatif (impériosité sensitive).
Au sein de chaque groupe, les patients ont été randomisés pour recevoir la toltérodine ou un placebo. L'étude n'a pas pu fournir de preuve convaincante que la toltérodine avait des effets supérieurs au placebo chez les patients atteints d'impériosité sensitive.
Les effets cliniques de la toltérodine sur l'intervalle QT ont été étudiés sur des ECG obtenus auprès de plus de 600 patients traités, y compris des patients âgés et des patients souffrant d'une pathologie cardiovasculaire préexistante. Les modifications des intervalles QT entre le groupe recevant le placebo et le groupe recevant le traitement n'ont pas été significativement différentes.
L'effet de la toltérodine sur l'allongement de l'intervalle QT a fait l'objet d'une étude supplémentaire chez 48 volontaires sains hommes et femmes âgés de 18 à 55 ans. Les sujets ont reçu 2 mg deux fois par jour et 4 mg deux fois par jour de toltérodine à libération immédiate. Au pic de concentration de la toltérodine (1 heure), les résultats (corrigés par la méthode de Fridericia) ont montré une augmentation moyenne de l'intervalle QTc de 5,0 et 11,8 ms pour les doses de toltérodine de 2 mg deux fois par jour et 4 mg deux fois par jour, respectivement, et de 19,3 ms pour la moxifloxacine (400 mg) utilisée comme témoin interne actif.
Un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique a permis d'évaluer que les allongements de l'intervalle QTc observés chez les métaboliseurs lents (déficients en CYP2D6) traités par toltérodine 2 mg deux fois par jour étaient comparables à ceux observés chez les métaboliseurs rapides recevant 4 mg deux fois par jour. Aux deux doses de toltérodine, aucun sujet, indépendamment de son profil métabolique, n'a dépassé 500 ms pour l'intervalle QTcF absolu ou 60 ms par rapport à l'état initial, ces valeurs étant considérées comme des seuils d'intérêt particulier.La dose de 4 mg deux fois par jour correspond à un pic d'exposition (Cmax) de trois fois celui obtenu avec la dose thérapeutique la plus élevée des gélules de toltérodine à libération prolongée.
Population pédiatrique
L'efficacité chez l'enfant n'a pas été établie. Deux études pédiatriques de phase III, randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle ont été réalisées sur 12 semaines en utilisant des gélules à libération prolongée de toltérodine. Un total de 710 enfants (486 sous toltérodine et 224 sous placebo) âgés de 5 à 10 ans souffrant de pollakiurie et d'incontinence urinaire par impériosité ont été étudiés. Aucune différence significative n'a été observée entre les deux groupes dans aucune des études en ce qui concerne le changement par rapport à la valeur initiale du nombre total d'épisodes d'incontinence par semaine(voir rubrique Effets indésirables).
Indications
Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et de l'impériosité urinaire pouvant s'observer chez les patients souffrant d'hyperactivité vésicale.
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