Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : Autres antidépresseurs, code ATC : NO6AX22
Mécanisme d'action
L'agomélatine est un agoniste mélatoninergique (récepteurs MT1 et MT2) et un antagoniste des récepteurs 5HT2c. Les études de fixation aux récepteurs montrent que l'agomélatine n'a aucun effet sur la capture des monoamines ni aucune affinité pour les récepteurs alpha, béta adrénergiques, histaminergiques, cholinergiques, dopaminergiques et les récepteurs aux benzodiazépines.
L'agomélatine resynchronise les rythmes circadiens dans des modèles animaux de désynchronisation de ces rythmes.
L'agomélatine augmente la libération de noradrénaline et de dopamine spécifiquement dans le cortex frontal et n'a aucun effet sur les concentrations extracellulaires de sérotonine.
Effets pharmacodynamiques
L'agomélatine a démontré un effet de type antidépresseur dans des modèles animaux de dépression (test de résignation acquise, test de la nage forcée, test du stress chronique modéré) ainsi que dans des modèles avec désynchronisation des rythmes circadiens et dans des modèles de stress et d'anxiété.
Chez l'homme, Valdoxan a une action positive de synchronisation des rythmes circadiens par avance de phase : il induit une avance de la phase du sommeil, de la phase de baisse de la température corporelle et de la sécrétion de mélatonine.
Efficacité clinique et sécurité d'emploi
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Valdoxan dans les épisodes dépressifs majeurs ont été étudiées dans un programme clinique incluant 5 800 patients dont 3 900 traités par Valdoxan. Six études contrôlées versus placebo ont évalué l'efficacité de Valdoxan à court terme chez des patients souffrant de troubles dépressifs majeurs : deux études à dose variable et quatre à dose fixe. A la fin du traitement (d'une durée de 6 ou 8 semaines), l'efficacité de l'agomélatine 25-50 mg a été démontrée de façon significative dans trois des six études court-terme, réalisées en double insu et contrôlées versus placebo. L'agomélatine ne s'est pas différenciée du placebo dans une étude où le comparateur actif, la fluoxétine, a validé la sensibilité de l'essai. Dans deux autres études, il n'a pas été possible de conclure car les comparateurs actifs, la paroxétine et la fluoxétine, ne se sont pas différenciés du placebo. L'efficacité a également été observée chez des patients présentant une dépression plus sévère (score HAM-D initial >= 25) dans toutes les études positives contrôlées versus placebo. Les taux de réponse avec Valdoxan ont montré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo.
Le maintien de l'efficacité antidépressive a été démontré dans une étude de prévention des rechutes. Les patients répondant à 8/10 semaines de traitement « en ouvert » par Valdoxan à la posologie de 25-50 mg une fois par jour ont été randomisés dans un groupe Valdoxan 25-50 mg une fois par jour, et dans un groupe placebo, pour une durée supplémentaire de 6 mois. Le traitement par Valdoxan (25-50 mg une fois par jour) a démontré une supériorité statistiquement significative (p=0,0001) par rapport au placebo sur le critère primaire : prévention des rechutes mesurée par le délai d'apparition d'une rechute. L'incidence des rechutes pendant la période de suivi de 6 mois, réalisée en double insu, a été de 22% sous Valdoxan et 47% sous placebo.
Chez des volontaires sains, Valdoxan n'altère ni la vigilance diurne, ni la mémoire. Chez les patients déprimés, le traitement par Valdoxan 25 mg a augmenté le sommeil lent profond sans modifier ni la quantité ni le délai d'apparition du sommeil paradoxal (REM : Rapid Eye Movement). Valdoxan 25 mg a également induit un raccourcissement du délai d'endormissement et du temps de survenue de la fréquence cardiaque minimale. Les patients ont attesté que l'endormissement et la qualité du sommeil étaient significativement améliorés dès la première semaine de traitement, sans altération des capacités diurnes.
Chez des patients déprimés en rémission, une étude comparative évaluant spécifiquement l'émergence de dysfonctions sexuelles a montré que leur nombre sous Valdoxan tendait (non statistiquement significatif) à être inférieur à celui observé sous venlafaxine, d'après les scores SEXFX (Sex Effects Scale) relatifs au désir ou à l'orgasme. L'analyse combinée des études utilisant l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) a montré que Valdoxan n'était pas associé à des troubles de la fonction sexuelle. Chez les volontaires sains, Valdoxan a préservé la fonction sexuelle contrairement à la paroxétine.
Valdoxan n'a pas modifié ni le poids, ni la fréquence cardiaque ni la pression artérielle dans les études cliniques.
Dans une étude visant à évaluer les symptômes de sevrage à l'aide de l'échelle DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) chez des patients déprimés en rémission, Valdoxan n'a pas induit de syndrome de sevrage après l'arrêt brutal du traitement.
Valdoxan n'a pas de potentiel addictif, comme cela a été mesuré sur une échelle visuelle analogique spécifique ou à l'aide du questionnaire ARCI 49 (Addiction Research Center Inventory) chez des volontaires sains.
Indications
Traitement des épisodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés) chez l'adulte.
Valdoxan est indiqué chez l'adulte.
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