Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : médicaments ophtalmiques/médicaments contre la néovascularisation
Code ATC: S01LA05
L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF humain fusionnés au fragment Fc de l'IgG1 humaine.
L'aflibercept est produit dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois par la technologie de l'ADN recombinant.
L'aflibercept agit comme un leurre soluble de récepteur, qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l'activation de ces récepteurs apparentés.
Mécanisme d'action
Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire de type A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) appartiennent à la famille des facteurs angiogéniques de type VEGF qui agissent comme de puissants facteurs mitogènes et chimiotactiques et favorisent la perméabilité vasculaire des cellules endothéliales. Le VEGF agit par l'intermédiaire de deux récepteurs tyrosine kinase, le VEGFR-1 et le VEGFR-2, présents sur la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie uniquement au VEGFR-1, qui est aussi présent sur la surface des leucocytes. L'activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. Le PlGF peut agir en synergie avec le VEGF-A dans ces processus et est aussi connu pour favoriser l'infiltration leucocytaire et l'inflammation vasculaire.
Effets pharmacodynamiques
Forme humide de la DMLA
La forme humide de la DMLA est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC) pathologique. La fuite de sang et de liquide liée à la NVC peut entraîner une augmentation de l'épaisseur rétinienne ou un oedème de la rétine et/ou une hémorragie sous/intra-rétinienne, provoquant une baisse de l'acuité visuelle.
Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant trois mois consécutifs, suivie d'une injection tous les 2 mois), l'épaisseur rétinienne a diminué rapidement après l'instauration du traitement. La taille moyenne de la lésion néovasculaire a également diminué. Ces résultats sont en adéquation avec ceux observés dans le groupe ranibizumab à 0,5 mg tous les mois.
Dans l'étude VIEW1, des diminutions moyennes de l'épaisseur rétinienne ont été observées en tomographie par cohérence optique (OCT) (réduction respective de -130 et -129 microns à la semaine 52 pour les bras de l'étude Eylea à 2 mg tous les deux mois et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois). De même, à la semaine 52, dans l'étude VIEW2, des diminutions moyennes de l'épaisseur rétinienne ont été observées en OCT (réduction respective de -149 et -139 microns pour les bras de l'étude Eylea à 2 mg tous les deux mois et ranibizumab à 0,5 mg tous les mois).
La réduction de la taille de la lésion néovasculaire et la réduction de l'épaisseur rétinienne ont été généralement maintenues pendant la deuxième année des études.
Rdème maculaire secondaire à une OVCR
Dans l'OVCR, une ischémie rétinienne se produit et déclenche la libération de VEGF, qui à son tour déstabilise les jonctions serrées et favorise la prolifération des cellules endothéliales. L'augmentation du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne. Cette augmentation de la perméabilité vasculaire conduit à la formation d'un oedème rétinien, à une stimulation de la croissance des cellules endothéliales et à une néo-vascularisation.
Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant six mois), une réponse régulière, rapide et importante a été observée au niveau morphologique (épaisseur rétinienne centrale [ERC] mesurée par OCT). Les améliorations de l'ERC moyenne se sont maintenues jusqu'à la semaine 24.
L'épaisseur rétinienne mesurée à l'OCT à la semaine 24, par rapport à l'inclusion dans l'étude a été un critère secondaire d'efficacité dans les deux études COPERNICUS et GALILEO. Dans les deux études, la variation moyenne de l'épaisseur rétinienne entre l'inclusion et la semaine 24 a été statistiquement significative et en faveur d'Eylea.
Tableau 2 : Paramètre pharmacodynamique à la semaine 24, à la semaine 52 et à la semaine 76/100 (Ensemble d'Analyse Intégral sur la Dernière Observation Reportée [DOR]) dans les études COPERNICUS et GALILEO
Critères d'évaluation
COPERNICUS
24 semaines
52 semaines
100 semaines
Témoin (n = 73)
Eylea
2 mg Q4
(n = 114)
Témoin
C)
(n = 73)
Eylea
2 mg
(n = 114)
Témoin C,D) (n = 65)
EyleaD)
2 mg
(n = 112)
Évolution moyenne de l'épaisseur rétinienne par rapport à l'inclusion
-145
-457
-382
-413
-343
-390
Différence entre
les MMCA,B,C) (IC à 95 %)
Valeur de p
-312
(-389 ; -234) p < 0,0001
-28
(-121 ; 64)
p = 0,5460
-45
(-142 ; 53)
p = 0,3661
Critères d'évaluation
GALILEO
24 semaines
52 semaines
76 semaines
Témoin (n = 67)
Eylea
2 mg Q4
(n = 103)
Témoi n
(n = 67)
Eylea
2 mg
(n = 103)
Témoin
E)
(n = 67)
Eylea E)
2 mg
(n = 103)
Évolution moyenne de l'épaisseur rétinienne par rapport à l'inclusion
-169
-449
-219
-424
-306
-389
Différence entre
les MMCA,B,C) (IC à 95 %)
Valeur de p
-239
(-286 ; -193) p < 0,0001
-167
(-217 ; -118) p < 0,0001
-44
(-99 ; 10)
p = 0,1122
A) La différence correspond à la valeur du groupe Eylea 2 mg toutes les 4 semaines (Q4) moins la valeur du groupe témoin
B) MMC : Différence entre les moyennes des moindres carrés et intervalle de confiance (IC) basés sur un modèle ANCOVA utilisant la valeur à l'inclusion dans l'étude comme co-variable et comme facteurs le groupe de traitement, la région (Amérique contre reste du monde pour l'étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique pour l'étude GALILEO) et la catégorie de Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC) en début d'étude (> 20/200 et <= 20/200)
C) Dans l'étude COPERNICUS, les patients du groupe témoin ont pu recevoir Eyleapro re nata (à la demande) jusqu'à une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 24 et la semaine 52
D) Dans l'étude COPERNICUS, les patients du groupe témoin et du groupe Eylea 2 mg ont reçu Eylea 2 mg pro re nata (à la demande) jusqu'à une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 52 et la semaine 88
E) Dans l'étude GALILEO, les patients du groupe témoin et du groupe Eylea 2 mg ont reçu Eylea 2 mg pro re nata (à la demande) toutes les 8 semaines entre la semaine 52 et la semaine 68.
Efficacité et sécurité clinique
Forme humide de la DMLA
La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées par médicament actif chez des patients atteints de DMLA de forme humide. Un total de 2 412 patients a été traité et considéré évaluable en matière d'efficacité (1 817 sous traitement par Eylea) dans les deux études (VIEW1 et VIEW2). Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1:1:1 vers 1 des 4 schémas posologiques :
1) 2 mg d'Eylea administrés toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales (Eylea 2Q8) ;
2) 2 mg d'Eylea administrés toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4) ;
3) 0,5 mg d'Eylea administré toutes les 4 semaines (Eylea 0,5Q4) ; et
4) 0,5 mg de ranibizumab administré toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4).
Les patients étaient âgés de 49 à 99 ans avec une moyenne d'âge de 76 ans.
Pendant la seconde année des études, les patients ont continué à recevoir la dose qui leur a été affectée au départ par randomisation mais selon un schéma d'administration modifié basé sur l'évaluation des résultats visuels et anatomiques avec, selon le protocole, un intervalle maximal de 12 semaines entre les injections.
Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients dans la population Per Protocol qui présentaient une stabilisation de la vision. La stabilisation de la vision était définie comme la perte de moins de 15 lettres d'acuité visuelle à la semaine 52 par rapport aux valeurs à l'inclusion dans l'étude.
Dans l'étude VIEW1, à la semaine 52, 95,1 % des patients dans le groupe de traitement Eylea 2Q8 ont présenté un maintien de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4. Le traitement par Eylea s'est révélé non inférieur et cliniquement équivalent au groupe ranibizumab 0,5Q4.
Dans l'étude VIEW2, à la semaine 52, 95,6 % des patients dans le groupe de traitement Eylea 2Q8 ont présenté un maintien de leur vision par rapport à 94,4 % des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4. Le traitement par Eylea s'est révélé non inférieur et cliniquement équivalent au groupe ranibizumab 0,5Q4.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité à la semaine 52 (analyse principale) et à la semaine 96 ; données combinées des études VIEW1 et VIEW2B)
Résultat d'efficacité
Eylea 2Q8 E)
(2 mg d'Eylea toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales)
(n = 607)
Ranibizumab 0,5Q4
(0,5 mg de ranibizumab toutes les 4 semaines)
(n = 595)
Semaine 52
Semaine 96 G)
Semaine 52
Semaine 96 G)
Nombre moyen d'injections depuis l'inclusion
7,6
11,2
12,3
16,5
Nombre moyen d'injections pendant la deuxième année (Semaine 52 à semaine 96)
4,2
4,7
Proportion de patients avec
une acuité visuelle
maintenue
(perte < 15 lettres de
MAVCA)) (population Per
Protocol)
95,33 %B)
92,42 %
94,42 % B)
91,60 %
DifférenceC)
(IC à 95 %)D)
0,9 %
(-1,7 ; 3,5)F)
0,8 %
(-2,3 ; 3,8)F)
Variation moyenne de la MAVC (score ETDRSA)) par rapport aux valeurs initiales
8,40
7,62
8,74
7,89
Différence entre les variations des moyennes de MC A) (lettres ETDRS)C)
(IC à 95 %)D)
-0,32
(-1,87 ; 1,23)
-0,25
(-1,98 ; 1,49)
Proportion de patients qui ont gagné au moins 15 lettres ETDRS par rapport aux valeurs initiales
30,97%
33,44%
32,44%
31,60%
DifférenceC)
(IC à 95%)D)
-1,5%
(-6,8 ; 3,8)
1,8%
(-3,5 ; 7,1)
A) MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée
ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique)
MC : moyennes des moindres carrés dérivées d'ANCOVA
B) Population de l'Ensemble d'Analyse Intégral (EAI), dernière observation reportée (DOR) pour toutes les analyses sauf pour l'analyse de la proportion de patients avec une acuité visuelle maintenue à la semaine 52, déterminée pour la population Per Protocol (PP)
C) La différence est la valeur du groupe Eylea moins la valeur du groupe ranibizumab. Une valeur positive indique un résultat en faveur d'Eylea.
D) Intervalle de confiance (IC) calculé par approximation normale
E) Après une instauration du traitement par trois doses mensuelles
F) Un intervalle de confiance entièrement situé au-dessus de -10 % indique une non-infériorité d'Eylea par rapport au ranibizumab
G) A partir de la semaine 52, tous les groupes ont été traités selon un schéma d'administration modifié selon lequel les patients pouvaient être traités toutes les 4 semaines à toutes les 12 semaines, en fonction de critères de retraitement pré-spécifiés.
La proportion de patients à la semaine 96 ayant gagné au moins 15 lettres par rapport aux valeurs initiales était de 33,44 % dans le groupe Eylea 2Q8 et de 31,60 % dans le groupe ranibizumab 0,5Q4.
Dans l'analyse des données combinées des études VIEW1 et VIEW2, des variations cliniquement significatives par rapport aux valeurs initiales ont été observées avec Eylea sur le critère d'évaluation secondaire d'efficacité correspondant au questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI VFQ-25). Ces variations étaient similaires à celle observée dans des études publiées, qui correspondait à un gain de 15 lettres de Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).
Aucune différence cliniquement significative n'a été constatée entre Eylea et le produit de référence, le ranibizumab, au niveau des variations du score total et de ses composites (activités de près, activités de loin et dépendance liée à la vision) du questionnaire NEI VFQ-25 à la semaine 52 par rapport aux valeurs initiales.
Des réductions de la surface moyenne de la NVC ont été observées de façon évidente dans tous les groupes de traitement des deux études.
Les résultats d'efficacité, dans chaque étude et dans l'analyse combinée, de tous les sous-groupes évaluables (ex. âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle à l'entrée dans l'étude, type de lésion, taille de lésion) étaient cohérents avec les résultats observés dans les populations globales.
Dans la seconde année des études, l'efficacité a été généralement maintenue jusqu'à la dernière évaluation à la semaine 96.
Dans la seconde année des études, des injections mensuelles systématiques ont été nécessaires chez 2 à 4% des patients ; un tiers des patients a requis, au moins une fois, deux injections consécutives espacées d'un mois.
Patients âgés
Dans les études cliniques, environ 89 % (1 616 sur 1 817) des patients randomisés dans les groupes Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 63 % (1 139 sur 1 817) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Rdème maculaire secondaire à une OVCR
La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre des injections simulées, chez des patients atteints d'oedème maculaire secondaire à une OVCR. Au total, 358 patients ont été traités et évaluables en termes d'efficacité (217 sous Eylea) dans les deux études COPERNICUS et GALILEO. Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 en vue de recevoir soit 2 mg d'Eylea toutes les 4 semaines (2Q4) soit des injections simulées toutes les 4 semaines dans le groupe témoin, avec un total de 6 injections.
Après les 6 injections mensuelles, les patients ont reçu le traitement uniquement s'ils remplissaient les critères de retraitement prédéfinis, sauf pour les patients du groupe témoin de l'étude GALILEO qui ont continué à recevoir les injections simulées (témoin-témoin) jusqu'à la semaine 52. À partir de la semaine 52, tous les patients ont eu la possibilité de recevoir le traitement s'ils remplissaient les critères prédéfinis.
L'âge des patients était compris entre 22 et 89 ans, avec une moyenne de 64 ans.
Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude.
La variation de l'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude constituait un critère secondaire d'efficacité dans les deux études COPERNICUS et GALILEO.
La différence entre les groupes de traitement a été statistiquement significative et en faveur d'Eylea dans les deux études. Dans ces deux études pivot, l'amélioration maximale de l'acuité visuelle a été atteinte au mois 3 et a été suivie d'une stabilisation de l'effet sur
l'acuité visuelle et sur l'épaisseur rétinienne centrale jusqu'au mois 6. La différence statistiquement significative s'est maintenue jusqu'à la semaine 52.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité à la semaine 24, à la semaine 52 et à la semaine 76/100 (Ensemble d'Analyse Intégral sur la DORC)) dans les études COPERNICUS et GALILEO
Critères d'évaluation de l'efficacité
COPERNICUS
24 semaines
52 semaines
100 semaines
Témoin (n = 73)
Eylea 2 mg Q4
(n = 114)
TémoinE) (n = 73)
Eylea 2 mg
(n = 114)
Témoin E,F)
(n = 73)
Eylea F)
2 mg
(n = 114)
Proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVCC) par rapport à l'inclusion
12 %
56 %
30 %
55 %
23,3 %
49,1 %
Différence pondéréeA,B,E)
(IC à 95 %)
Valeur de p
44,8 %
(33,0 ; 56,6)
p < 0,0001
25,9 %
(11,8 ; 40,1) p = 0,0006
26,7 %
(13,1 ; 40,3) p = 0,0003
Évolution moyenne de la MAVC mesurée avec l'échelle ETDRSC) par rapport à l'inclusion (ET)
-4,0 (18,0)
17,3
(12,8)
3,8
(17,1)
16,2
(17,4)
1,5 (17,7)
13,0
(17,7)
Différence entre les MCA,C,D,E)
(IC à 95 %)
Valeur de p
21,7
(17,4 ; 26,0) p < 0,0001
12,7
(7,7 ; 17,7)
p < 0,0001
11,8
( 6,7 ; 17,0)
p < 0,0001
Critères d'évaluation de l'efficacité
GALILEO
24 semaines
52 semaines
76 semaines
Témoin
(n = 68)
Eylea 2 mg Q4
(n = 103)
Témoin (n = 68)
Eylea 2 mg (n = 103)
Témoin G)
(n = 68)
Eylea G)
2 mg
(n = 103)
Proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVCC) par rapport à l'inclusion
22 %
60 %
32 %
60 %
29,4 %
57,3 %
Différence pondéréeA,B,E)
(IC à 95 %)
Valeur de p
38,3 %
(24,4 ; 52,1) p < 0,0001
27,9 %
(13,0 ; 42,7) p = 0,0004
28,0 %
(13,3 ; 42,6) p = 0,0004
Évolution moyenne de la MAVC mesurée avec l'échelle ETDRSC) par rapport à l'inclusion (ET)
3,3 (14,1)
18,0
(12,2)
3,8
(18,1)
16,9
(14,8)
6,2 (17,7)
13,7
(17,8)
Différence entre lesMMCA,C,D,E)
(IC à 95 %)
Valeur de p
14,7
(10,8 ; 18,7) p < 0,0001
13,2
(8,2 ; 18,2)
p < 0,0001
7,6
( 2,1 ; 13,1) p < 0,0001
A) La différence correspond à la valeur du groupe Eylea 2 mg toutes les 4 semaines (Q4) moins la valeur du groupe témoin
B) La différence et l'intervalle de confiance (IC) sont calculés à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté en fonction de la région (Amérique contre reste du monde dans l'étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique dans l'étude GALILEO) et de la catégorie de MAVC à l'inclusion dans l'étude (> 20/200 et <= 20/200)
C) MAVC : Meilleure Acuité Visuelle Corrigée ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (étude du traitement précoce de la rétinopathie diabétique) DOR : Dernière Observation Reportée ET : Ecart Type MMC : Moyennes des Moindres Carrés dérivées de l'analyse ANCOVA
D) La différence entre les MMC et l'intervalle de confiance sont basés sur un modèle ANCOVA utilisant comme facteurs le groupe de traitement, la région (Amérique contre reste du monde pour l'étude COPERNICUS et Europe contre Asie/Pacifique pour l'étude GALILEO) et la catégorie de MAVC à l'inclusion dans l'étude (> 20/200 et <= 20/200)
E) Dans l'étude COPERNICUS, les patients du groupe témoin ont pu recevoir Eylea pro re nata (à la demande) jusqu'à une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 24 et la semaine 52
F) Dans l'étude COPERNICUS, les patients du groupe témoin et du groupe sous Eylea 2 mg ont reçu Eylea 2 mg pro re nata (à la demande) jusqu'à une fois toutes les 4 semaines entre la semaine 52 et la semaine 88
G) Dans l'étude GALILEO, les patients du groupe témoin et du groupe sous Eylea 2 mg ont reçu Eylea 2 mg pro re nata (à la demande) toutes les 8 semaines entre la semaine 52 et la semaine 68.
La proportion de patients présentant une perfusion rétinienne était élevée dans le groupe Eylea à l'inclusion dans l'étude GALILEO (86,4% ; n = 89). La perfusion à la semaine 24, semaine de l'analyse principale, était de 91,8% (n = 89). Les patients avaient en grande partie pu maintenir leur degré de perfusion jusqu'à la semaine 76 (84,3% ; n = 75). Dans le groupe des injections simulées, 79,4% (n = 54) des patients présentaient une perfusion rétinienne. A la semaine 24, semaine de l'analyse principale, la perfusion était de 85,5% (n = 47). Les patients dans le groupe des injections simulées sont passés dans le groupe Eylea en fonction de critères prédéfinis à la semaine 52. 83,7% (n = 41) présentaient une perfusion rétinienne à la semaine 52. Les patients ont pu maintenir leur degré de perfusion jusqu'à la semaine 76 (84,0% ; n = 42).
La proportion de patients présentant une perfusion rétinienne était de 67,5% (n = 77) dans le groupe Eylea à l'inclusion dans l'étude COPERNICUS. La perfusion à la semaine 24, semaine de l'analyse principale, était de 87,4% (n = 90). Après la semaine 24, les patients dans le groupe Eylea étaient traités en fonction de critères prédéfinis. A la semaine 100, 76,8% (n = 76) des patients présentaient une perfusion rétinienne. Dans le groupe des injections simulées 68,5% (n = 50) des patients présentaient une perfusion rétinienne à l'inclusion. A la semaine 24, semaine de l'analyse principale, la perfusion était de 58,6% (n = 34). Les patients dans le groupe des injections simulées étaient éligibles à un traitement par Eylea à partir de la semaine 24. La proportion des patients présentant une perfusion rétinienne a augmenté à 83,9% (n = 47) à la semaine 52 et a été en grande partie maintenue jusqu'à la semaine 100 (78% ; n = 39).
L'effet bénéfique du traitement par Eylea sur la fonction visuelle était similaire dans les sous-groupes de patients avec ou sans perfusion rétinienne à l'inclusion.
Dans l'analyse combinée des études GALILEO et COPERNICUS, Eylea a eu un effet cliniquement significatif sur les variations par rapport à l'inclusion du questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (NEI VFQ-25), qui était un critère secondaire prédéfini d'efficacité. L'amplitude de ces variations était similaire à celle dans les études publiées, et correspondait à un gain de 15 lettres de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).
Les effets du traitement dans tous les sous-groupes évaluables (p. ex., selon l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'acuité visuelle en début d'étude, le degré de perfusion rétinienne, la durée de l'OVCR) dans chaque étude ont été, de façon générale, comparables aux résultats obtenus dans les populations globales.
Patients âgés
Dans les études sur l'OVCR, environ 52 % (112/217) des patients randomisés dans les groupes traités par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 18 % (38/217) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre pour tous les sous-groupes de population pédiatrique, des résultats pour des études réalisées avec Eylea dans la forme humide de la DMLA et l'OVCR (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Indications
Eylea est indiqué chez l'adulte dans le traitement de
• la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA)
(voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
• la baisse d'acuité visuelle due à l'oedème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
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