Fonctionnement
Classe pharmacothérapeutique : autres préparations anti-anémiques. Code ATC : B03XA01
L'érythropoïétine est une glycoprotéine qui stimule la formation des érythrocytes à partir des cellules souches de la moelle osseuse ; elle agit à ce niveau en tant qu'hormone de différentiation et facteur stimulant les mitoses.
Le poids moléculaire apparent de l'érythropoïétine se situe entre 32 000 et 40 000 daltons. La fraction protéique représente environ 58 % de la molécule et est constituée de 165 acides aminés. Les quatre chaînes glucidiques sont rattachées à la protéine par trois liaisons N-glycosidique et une liaison O-glycosidique. L'époétine alfa obtenue par génie génétique est glycosylée. Sa composition en aminoacides et glucides est identique à celle de l'érythropoïétine endogène humaine isolée des urines de patients anémiques.
Binocrit dispose du degré de pureté le plus élevé actuellement possible. En particulier, aucun résidu de la lignée cellulaire utilisée dans sa production n'est détectable aux concentrations actives chez l'être humain.
L'efficacité biologique de l'époétine alfa a été démontrée grâce aux différents modèles in vivo chez l'animal (rats normaux et anémiques, souris ayant une polyglobulie). Après administration d'époétine alfa, la numération érythrocytaire, le taux d'hémoglobine et la numération des réticulocytes augmentent, de même que le taux d'incorporation du 59Fe.
Après incubation de cellules nucléées érythroïdes spléniques in vitro avec l'époétine alfa (culture cellulaire de cellules spléniques de souris), il a été observé une augmentation de l'incorporation de la 3H-thymidine.
Grâce à des cellules de moelle osseuse humaine en culture, il a pu être démontré que l'époétine alfa stimule spécifiquement l'érythropoïèse sans avoir d'effets sur la leucopoïèse. Aucune action cytotoxique de l'époétine alfa sur les cellules de moelle osseuse humaine n'a été détectée.
721 patients cancéreux recevant une chimiothérapie sans platine ont été inclus dans 3 études contrôlées contre placebo. Parmi eux, 389 patients présentaient des hémopathies malignes (221 myélomes multiples, 144 lymphomes non hodgkiniens et 24 autres hémopathies malignes) et 332 patients présentaient des tumeurs solides (172 cancers du sein, 64 cancers gynécologiques, 23 cancers du poumon, 22 cancers de la prostate, 21 cancers gastro-intestinaux et 30 cancers d'autres types). Dans 2 larges études ouvertes, 2 697 patients cancéreux recevant une chimiothérapie sans platine ont été inclus ; 1 895 patients présentaient des tumeurs solides (683 cancers du sein, 260 cancers du poumon, 174 cancers gynécologiques, 300 cancers gastro-intestinaux et 478 cancers d'autres types) et 802 présentaient des hémopathies malignes.
Dans une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, conduite chez 375 patients anémiques recevant une chimiothérapie sans platine pour diverses hémopathies malignes de type non myéloïdes, il a été observé une diminution significative des conséquences de l'anémie (par ex., fatigue, baisse d'énergie et réduction de l'activité) mesurées par les instruments et échelles suivantes : Echelle générale d'évaluation fonctionnelle du traitement de l'anémie du cancer FACT-an, échelle de fatigue FACT-an et échelle analogique linéaire du cancer (CLAS). Deux autres études 12 randomisées, contrôlées contre placebo, d'effectifs plus réduit, n'ont pas permis de montrer une amélioration significative des paramètres de qualité de vie sur les échelles EORTC-QLQ-C30 et CLAS, respectivement.
L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules malignes.
La survie et la progression tumorale ont été étudiées dans le cadre de cinq vastes essais cliniques contrôlés portant au total sur 2 833 patients, dont quatre essais en double aveugle contrôlés contre placebo et un essai ouvert. Les études ont recruté des patients traités par chimiothérapie (deux études) ou se sont basées sur des populations de patients chez lesquelles l'utilisation d'agents stimulant l'érythropoïèse n'est pas indiquée : anémie touchant des patients cancéreux non traités par chimiothérapie et patients atteints de cancers de la tête et du cou traités par radiothérapie. Dans deux des études, le taux d'hémoglobine cible était de > 13 g/dl (8,1 mmol/l) ; dans les trois autres études, il était de 12 à 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l). Dans l'essai ouvert, aucune différence n'a été notée en terme de survie globale entre les patients traités par l'érythropoïétine humaine recombinante et les sujets témoins. Dans les quatre essais contrôlés contre placebo, les rapports de risque pour la survie globale ont été compris entre 1,25 et 2,47 en faveur des groupes témoins. Ces études ont fait apparaître de façon cohérente un surplus statistiquement significatif et inexpliqué de mortalité chez les patients atteints d'anémie associée à divers cancers courants et recevant une érythropoïétine humaine recombinante par comparaison avec les sujets témoins. Les différences d'incidence des thromboses et complications associées entre les sujets recevant l'érythropoïétine humaine recombinante et les sujets du groupe témoin ne suffisent pas à expliquer de façon satisfaisante les résultats des essais concernant la survie globale.
Un passage en revue systématique a également été appliqué à plus de 9 000 patients cancéreux participant à 57 essais cliniques. La méta-analyse des données de survie globale a donné un rapport de risque estimé ponctuellement à 1,08 en faveur des sujets témoins (IC à 95 % : 0,991,18 ; 42 essais et 8 167 patients). Un risque relatif accru d'événements thrombo-emboliques (RR = 1,67 ; IC à 95 % : 1,352,06 ; 35 essais et 6 769 patients) a été observé chez les patients traités par une érythropoïétine humaine recombinante. Il existe un risque accru d'accident thromboembolique chez les patients cancéreux traités par une érythropoïétine humaine recombinante et l'on ne saurait exclure la possibilité d'un impact négatif sur la survie globale. Il est difficile de savoir dans quelle mesure ces résultats peuvent s'appliquer à l'administration d'une érythropoïétine humaine recombinante chez les patients cancéreux traités par chimiothérapie avec pour objectif un taux d'hémoglobine inférieur à 13 g/dl (8,1 mmol/l) car les données passées en revue incluaient peu de patients réunissant ces caractéristiques.
Une analyse des données individuelles a également été réalisée sur plus de 13 900 patients cancéreux (sous chimiothérapie, radiothérapie, chimioradiothérapie ou non traités) participant à 53 essais cliniques contrôlés portant sur plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a donné un rapport de risque estimé ponctuellement à 1,06 en faveur des sujets témoins (IC à 95 % : 1,00 , 1,12 ; 53 essais et 13 933 patients) et, chez les patients cancéreux sous chimiothérapie, le rapport de risque de la survie globale a été de 1,04 (IC à 95 % : 0,97 , 1,11 ; 38 essais et 10 441 patients). Les méta-analyses indiquent également de façon cohérente un risque relatif significativement accru d'accident thromboembolique chez les patients cancéreux recevant une érythropoïétine humaine recombinante (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Indications
Traitement de l'anémie symptomatique associée à l'insuffisance rénale chronique (IRC) chez l'adulte et l'enfant :
- Traitement de l'anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique chez les enfants et les patients adultes hémodialysés et les patients adultes en dialyse péritonéale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
- Traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardiovasculaire, anémie pré-existante au début de la chimiothérapie).
Binocrit peut être utilisé pour augmenter les dons de sang autologue chez des malades participant à un programme de transfusions autologues différées. S'il est utilisé dans cette indication, les bénéfices doivent être évalués au regard des risques d'événements thromboemboliques signalés. Le traitement doit être administré exclusivement chez les patients présentant une anémie modérée sans carence en fer (taux d'hémoglobine (Hb) de 10-13 g/dl (6,2-8,1 mmol/l)), si les procédures d'épargne sanguine ne sont pas disponibles ou pas suffisantes lorsque l'intervention majeure non urgente prévue nécessite un volume important de sang (4 unités sanguines ou plus chez la femme, 5 unités ou plus chez l'homme).
Binocrit peut être utilisé pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et présentant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple, Hb de 10-13 g/dl ou 6,2-8,1 mmol/l) qui n'ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s'attend à des pertes de sang de 900 à 1 800 ml. 
