Recommandations INR – durée de traitement Troubles du rythme supra-ventriculaires (fibrillations auriculaires et flutters auriculaires) selon les conditions suivantes : âge < 75 ans avec facteurs de risque * > 75 ans ** * antécédent d'accident cérébral ischémique transitoire ou constitué, HTA, insuffisance cardiaque, diabète. En l'absence de facteur(s) de risque avant 75 ans, la prescription d'aspirine est recommandée. ** après évaluation soigneuse du rapport bénéfice /risque (voir rubrique 4.4) Valvulopathies mitrales (particulièrement le rétrécissement mitral) si facteur(s) favorisant(s) : FA ou flutter, antécédent thrombo-embolique, dilatation de l'oreillette gauche et/ou image de contraste spontané décelé en échographie transoesophagienne et/ou thrombus intra-auriculaire gauche à l'échocardiogramme. Prothèses valvulaires :   * prothèses mécaniques         * prothèses biologiques   cible 2.5 ; INR 2 à 3 ; à long terme                 cible 2.5 ; INR 2 à 3 ; à long terme       INR cible fonction du type de prothèse et des caractéristiques du patient (voir tableau ci-dessous) ; à long terme   cible 2.5 ; INR 2 à 3 ; 3 mois   INR cibles recommandés pour les prothèses mécaniques : Risque thrombogénique intrinsèque des prothèsesa Facteurs de risque liés au patientb Aucun facteur de risque ³ 1 facteur de risque Faible 2.5 3.0 Moyen 3.0 3.5 Elevé 3.5 4.0 aRisque thrombogénique des prothèses mécaniques: Faible : prothèses ayant fait la preuve de leur efficacité avec une anticoagulation modérée Elevé : prothèses d'ancienne génération, en particulier à bille Moyen : toutes les autres prothèses, y compris d'introduction récente bFacteurs de risque liés au patient: position mitrale, tricuspide ou pulmonaire de la prothèse ; antécédents thrombo-emboliques ; grosse OG >50mm ; sténose mitrale quelque soit le degré ; FE<35% ; certains troubles du rythme auriculaire tels que FA, flutter, tachycardie atriale. • Prévention des complications thrombo‑emboliques des infarctus du myocarde compliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie emboligène... Recommandations INR – durée de traitement cible 2.5 ; INR 2 à 3 ; au moins 3 mois (la poursuite du traitement sera discutée au cas par cas) • Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives, en relais de l'héparine Recommandations INR – durée de traitement cible 2.5 ; INR 2 à 3 ; durée minimale de 3 mois à moduler en fonction du contexte clinique et de la présence de facteurs de modulation (voir tableau ci-dessous)   Contexte clinique de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) Durée de traitement* MTEV avec facteur déclenchant majeur transitoire (chirurgie, immobilisation prolongée de 3 jours ou plus, fracture des membres inférieurs dans les 3 derniers mois) 3 mois MTEV avec facteur de risque persistant majeur (cancer en cours de traitement, syndrome des antiphospholipides) ³ 6 mois, tant que le facteur persiste MTEV idiopathique ³ 6 mois *La durée de traitement peut être allongée ou réduite en présence de facteurs de modulation tels que thrombophilie majeure connue, récidive de MTEV, risque hémorragique élevé, instabilité de l'INR… Contre indications   Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants : • hypersensibilité connue à ce médicament ou aux dérivés coumariniques, ou à l'un des excipients, • insuffisance hépatique sévère, • en cas d'association avec les médicaments suivants (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) : o l'acide acétylsalicylique: § Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (> = 1 g par prise et/ou > = 3 g par jour), § pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal o le miconazole utilisé par voie générale ou en gel buccal, o les AINS pyrazolés : la phénylbutazone (toutes les formes de phenylbutazone y compris locales), • en cas d'association avec le millepertuis.   Effets indésirables Sintrom Les effets indésirables sont classés par système organe et par fréquence, selon la règle suivante : très fréquent (> 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1000 ; < 1/100) ; rare (> 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) et les fréquences inconnues (qui ne peuvent pas être estimées à partir des données disponibles). Affections vasculaires Les manifestations hémorragiques représentent la complication la plus fréquente du traitement. Toute structure anatomique peut en être le point de départ et/ou le siège : hémorragie ou hématome intracérébral, hématome du psoas, hémorragie intra-abdominale, hémorragie intra-articulaire. Il peut s'agir d'hémorragies non graves par exemple : hématome, épistaxis, gingivorragie. Affections du système immunitaire Manifestations immunoallergiques des coumariniques. Fréquence inconnue : éruptions cutanées allergiques (urticaire, prurit) réversibles après arrêt du traitement. Très rares : vascularite. Très rare : atteinte hépatique. Autres effets indésirables Atteintes gastro-intestinales Fréquence inconnue : diarrhée, accompagnée ou non de stéatorrhée. Affections musculo-squelettiques et systémiques Très rares : arthralgies isolées. Affections de la peau et des tissus sous -cutanés Rare : alopécie. Très rare : nécrose cutanée localisée peut-être en rapport avec un déficit congénital en protéine C ou en son co-facteur la protéine S. Précautions d'emploi Mises en garde Avant de décider l'instauration d'un traitement par AVK, une attention particulière sera portée aux fonctions cognitives du patient ainsi qu'au contexte psychologique et social, en raison des contraintes liées au traitement. Ce médicament est généralement déconseillé : • en cas de risque hémorragique. La décision de débuter ou de continuer le traitement par AVK, doit être pris en fonction du rapport bénéfice/risque propre à chaque patient et à chaque situation. Les situations à risque sont en particulier les suivantes : o lésion organique susceptible de saigner, o intervention récente neuro chirurgicale ou ophtalmologique ou possibilité de reprise chirurgicale, o ulcère gastro duodénal récent ou en évolution, o varices oesophagiennes, o hypertension artérielle non contrôlée, o antécédent d'accident vasculaire cérébral hémorragique (excepté en cas d'embolie systémique), • en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min), • en association avec (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) : o l'acide acétylsalicylique : § pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (> = 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) en l'absence d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal § pour des doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal. o Les AINS (sauf AINS pyrazolés : phénylbutazone, voir rubrique Contre-indications. contre-indications), o le 5-fluoro-uracile et par extrapolation tegafur et capecitabine. Le patient doit être informé et éduqué au bon suivi de son traitement. Il faut notamment insister sur la nécessité: • de prendre son traitement sans oubli, tous les jours à la même heure ; • d'effectuer régulièrement le contrôle biologique (INR), de préférence dans le même laboratoire ; • d'être très vigilant sur les médicaments associés, qui peuvent perturber l'équilibre du traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La remise au patient et l'utilisation du carnet d'information et de suivi prévu pour le traitement par AVK sont recommandés. L'apport en vitamine K du régime alimentaire doit être régulier, afin de ne pas perturber l'équilibre de l'INR. Les aliments les plus riches en vitamine K sont : les choux (frisé, choux de bruxelles, chou blanc, brocolis, …), les épinards, les asperges. En raison du temps de latence de plusieurs jours, les AVK ne constituent pas un traitement d'urgence. Le risque d'accident hémorragique est maximal durant les premiers mois du traitement. La surveillance doit donc être particulièrement rigoureuse durant cette période, en particulier lors du retour à domicile d'un patient hospitalisé. En cas de saignement lors d'un traitement par anticoagulant, il faut rechercher un surdosage par la pratique d'un INR (Voir rubrique Surdosage. Surdosage). En l'absence de surdosage, l'origine du saignement sera recherchée et si possible traitée. De plus, une adaptation thérapeutique transitoire sera discutée en fonction de l'indication et de la situation. La ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intra rachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.C'est un acte invasif qui justifie l'arrêt du traitement AVK avec un relais si nécessaire par une héparine, voire la neutralisation du traitement AVK en cas d'urgence (voir paragraphe Chirurgie ou d'actes médicaux invasifs sous AVK ci-dessous). Au cours d'un traitement anticoagulant, éviter les injections intra musculaires qui peuvent provoquer des hématomes. Association AVK-aspirine faibles doses : Chez les patients ayant une indication d'AVK et nécessitant de faibles doses d'aspirine (75-100mg) du fait d'une pathologie artérielle confirmée, l'association AVK-aspirine faible dose doit reposer sur une analyse individuelle des risques thrombo-emboliques et hémorragiques. Une contraception est souhaitable chez les femmes en âge de procréer (voir rubriqueGrossesse et allaitement Grossesse et allaitement). Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). Précautions d'emploi Chez le sujet âgé et très âgé, le risque hémorragique est élevé. Aussi, l'instauration d'un traitement antivitamine K, de même que la poursuite de ce traitement, ne devra se faire qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. La décision d'un traitement et son suivi doivent notamment prendre en compte les risques particuliers liés au terrain : • fréquence des pathologies associées et des associations thérapeutiques, • fréquence et gravité des accidents hémorragiques, liés en particulier au risque de chute, • risque d'altération des fonctions cognitives entrainant un risque d'erreur de prise. Le risque de surdosage, en particulier en début de traitement, doit être particulièrement surveillé. En cas d'insuffisance rénale sévère, ce médicament est généralement déconseillé. Cependant, dans les cas où il est utilisé, les doses initiales administrées devront être plus faibles et la surveillance de l'INR plus rapprochée. La posologie sera adaptée et la surveillance accrue en cas : • d'insuffisance hépatique modérée, • d'hypoprotidémie, • au cours de tout événement pathologique intercurrent, en particulier d'épisode infectieux aigu. En cas de déficit congénital connu en protéine S ou C, l'administration d'AVK doit toujours se faire sous couvert d'une héparinothérapie et, dans le cas de déficits sévères en protéine C (< 20 %), la perfusion de concentré de protéine Clors de l'introduction des AVK peut être discutée pour prévenir la survenue de nécroses cutanées observées à l'introduction des AVK. Chirurgie ou actes médicaux invasifs sous AVK En cas de chirurgie ou d'actes médicaux invasifs, plusieurs attitudes sont possibles et doivent être discutées en fonction du risque thrombotique propre au patient et du risque hémorragique, lié en particulier au type de chirurgie. Procédures qui peuvent être réalisées sans interrompre les AVK Le traitement par AVK avec maintien de l'INR dans la zone thérapeutique habituelle (2 à 3) peut être poursuivi dans certaines chirurgies ou actes invasifs, responsables de saignements peu fréquents, de faible intensité ou aisément contrôlés. Des gestes d'hémostase locale peuvent s'avérer nécessaires. Toutefois, la prise d'autres médicaments interférant avec l'hémostase, ou l'existence d'une comorbidité, augmente le risque hémorragique et peut conduire à choisir l'interruption des AVK. Ces situations concernent : la chirurgie cutanée, la chirurgie de la cataracte, les actes de rhumatologie de faible risque hémorragique, certains actes de chirurgie bucco-dentaire, certains actes d'endoscopie digestive. Situations qui imposent un relais par une héparine, si l'interruption des AVK est nécessaire pour un acte programmé • Si l'interruption des AVK est nécessaire pour un acte programmé, lorsque le risque trombo-embolique fonction de l'indication du traitement par AVK est élevé, un relais pré et post opératoire par une héparine à doses curatives (héparine non fractionnée ou HBPM si elles ne sont pas contre-indiquées) est recommandé. L'interruption se fera 4 à 5 jours avant l'intervention sous surveillance de l'INR, intervention lorsque l'INR est inférieur à 1,5 puis reprise du traitement AVK en post opératoire sous couvert, éventuellement, d'une héparinothérapie tant que l'INR est inférieur à 2. Chez les patients porteurs de valves mécaniques cardiaques, le relais pré et post opératoire est recommandé quelque soit le type de prothèse valvulaire mécanique. Chez les patients en ACFA, le risque thromboembolique élevé est défini par un antécédent d'accident ischémique cérébral, transitoire ou permanent, ou d'embolie systémique. Chez les patients ayant un antécédent de MTEV, le risque thromboembolique élevé est défini par un accident (TVP et/ou EP) datant de moins de 3 mois, ou maladie thromboembolique récidivante idiopathique (nombre d'épisodes ³ 2, au moins un accident sans facteur déclenchant). • Dans les autres cas, le relais post-opératoire par une héparine à doses curatives est recommandé lorsque la reprise des AVK dans les 24 à 48 heures post- opératoires n'est pas possible du fait de l'indisponibilité de la voie entérale. Prise en charge préopératoire du patient pour une chirurgie ou un acte invasif urgent à risque hémorragique En cas de chirurgie ou d'acte invasif URGENT (un acte urgent est défini par un délai d'intervention ne permettant pas d'atteindre un objectif d'un INR < 1,5, ou 1,2 en neurochirurgie) à risque hémorragique (chirurgie abdominale, orthopédique, neurochirurgie, ponction lombaire), la mesure de l'INR doit être réalisée à l'admission du patient. La conduite à tenir est alors la suivante : • L'administration de concentrés de complexes prothrombiniques (CCP aussi appelés PPSB de type Kaskadil et Octaplex) est recommandée. • Association de 5 mg de vitamine K à l'administration des concentrés de complexes prothrombiniques, sauf si la correction de l'hémostase est nécessaire pendant moins de 4 heures. L'administration par voie entérale doit être privilégiée, lorsqu'elle est possible. • Réalisation d'un INR dans les 30 minutes suivant l'administration du CCP et avant la réalisation de la chirurgie ou acte invasif recommandé. En cas d'INR insuffisamment corrigé, il est recommandé d'administrer un complément de dose de CCP, adaptée à la valeur de l'INR suivant les recommandations des RCP du médicament. • La réalisation d'un INR 6 à 8 heures après l'antagonisation est recommandée. Interactions avec d'autres médicaments Les médicaments susceptibles d'interagir avec les AVK sont très nombreux. Si un autre traitement doit être débuté, modifié ou supprimé, il est nécessaire d'effectuer un contrôle de l'INR 3 à 4 jours après chaque modification. Associations contre-indiquées + Acide acétylsalicylique Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (>= 1 g par prise et/ou >= 3 g par jour) pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal Majoration du risque hémorragique, notamment en cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal. + AINS pyrazolé : phénylbutazone Pour toutes les formes de phenylbutazone, y compris locales : Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). + Miconazole (voie générale et gel buccal) Hémorragies imprévisibles qui peuvent éventuellement être graves. + Millepertuis Diminution des concentrations plasmatiques de l'anticoagulant oral, en raison de son effet inducteur enzymatique avec risque de baisse d'efficacité, voire d'annulation, dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (événement thrombotique). En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler l'INR avant puis après l'arrêt du millepertuis. Associations déconseillées + Acide acétylsalicylique Pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) en l'absence d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal. Majoration du risque hémorragique. Pour des doses antiagrégantes (de 50mg à 375 mg par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal. Majoration du risque hémorragique. Nécessité d'un contrôle en particulier du temps de saignement. + AINS (sauf AINS pyrazolés voir associations contre-indiquées) Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite. + Fluorouracile (et, par extrapolation, tegafur et capécitabine) Augmentation importante de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Si elle ne peut être évitée, contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le cytotoxique et 8 jours après son arrêt. Associations nécessitant des précautions d'emploi + Allopurinol Augmentation de l'effet de l'anticoagulant et du risque hémorragique (diminution de son métabolisme hépatique). Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par allopurinol et 8 jours après son arrêt. + Aminogluthétimide (Décrit pour warfarine et acénocoumarol) Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (augmentation de son métabolisme hépatique). Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'aminogluthétimide et 2 semaines après son arrêt. + Amiodarone Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par amiodarone et 8 jours après son arrêt. + Androgènes Variation de l'effet anticoagulant (modification de la synthèse hépatique des facteurs de la coagulation avec tendance à l'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral). Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'androgène et 8 jours après son arrêt. + Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoine, phénobarbital, phénytoïne, primidone) Diminution (ou, rarement, augmentation avec la phénytoïne) de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant inducteur. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'anticonvulsivant inducteur et 8 jours après son arrêt. + Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline) Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant la durée de l'association et après son arrêt. + Aprepitant Risque de diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique par l'aprépitant. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant et après l'association. + Azathioprine Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise en route du traitement par l'immunosuppresseur (ou le cytotoxique) et après son arrêt. + Benzbromarone Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par benzbromarone et après son arrêt. + Bosentan Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent de l'INR et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral. + Céphalosporines (céfamandole, céfopérazone, céfotétan, ceftriaxone) Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la céphalosporine et après son arrêt. + Cimétidine (à des doses ≥ 800 mg/j) Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique (diminution de son métabolisme hépatique) Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la cimétidine et 8 jours après son arrêt. + Cisapride Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le cisapride et 8 jours après son arrêt. + Colchicine Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la colchicine et 8 jours après son arrêt. + Colestyramine Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (diminution de son absorption intestinale). Prendre la colestyramine à distance de l'anticoagulant oral (plus de 2 heures, si possible) + Cyclines Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la cycline et après son arrêt. + Danazol Augmentation du risque hémorragique par effet direct sur la coagulation et/ou les systèmes fibrinolytiques. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement par le danazol et après son arrêt. + Econazole Quelle que soit la voie d'administration de l'éconazole : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'éconazole et après son arrêt. + Fibrates Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'association et 8 jours après son arrêt. + Fluconazole, itraconazole, voriconazole Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'azolé et 8 jours après son arrêt. + Fluoroquinolones (ofloxacine, péfloxacine, enoxacine, lomefloxacine, moxifloxacine, ciprofloxacine, lévofloxacine, norfloxacine) Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la fluoroquinolone et après son arrêt. + Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) (voies générale et rectale) Impact éventuel de la corticothérapie sur le métabolisme de l'anticoagulant oral et sur celui des facteurs de la coagulation. Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à 10 jours. Lorsque l'association est justifiée, renforcer la surveillance : contrôle biologique au 8ème jour, puis tous les 15 jours pendant la corticothérapie et après son arrêt. Pour la méthylprednisolone (en bolus de 0,5 à 1 g) : augmentation de l'effet de l'antigoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle de l'INR 2 à 4 jours après le bolus de méthylprednisolone ou en présence de tous signes hémorragiques. + Griseofulvine Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique par la griséofulvine. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la griséofulvine et 8 jours après son arrêt. + Héparines de bas poids moléculaire et apparentés et héparines non fractionnées (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé) Augmentation du risque hémorragique. Lors du relais de l'héparine par l'anticoagulant oral, renforcer la surveillance clinique. + Hormones thyroïdiennes : levothyroxine, liothyronine sodique, thyroxines, tiratricol Augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique (augmentation du métabolisme des facteurs du complexe prothrombique). Contrôle plus fréquent de l'INR ; Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral lors de l'instauration du traitement d'une hypothyroïdie ou d'un surdosage en hormones thyroïdiennes. Un tel contrôle n'est pas nécessaire chez les patients sous traitement thyroïdien substitutif stable. + Inhibiteurs de l'HMG CoA-reductase (atorvastatine, fluvastatine, rosuvastatine, simvastatine) Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral. + Macrolides (azithromycine, clarithromycine, dirithromycine, érythromycine, josamycine, midécamycine, roxithromycine, télithromycine, troleandomycine) Augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt. + Mercaptopurine Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise en route du traitement par l'immunosuppresseur (ou le cytotoxique) et après son arrêt. + Névirapine, Efavirenz Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral par augmentation de son métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent de l'INR et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral. + Nitro-5-imidazolés (métronidazole, ornidazole, secnidazole, tinidazole) Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique par diminution de son métabolisme hépatique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par ces imidazolés et 8 jours après leur arrêt. + Orlistat Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'orlistat et après son arrêt. + Paracétamol En cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4g/j) pendant au moins 4 jours, risque d'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le paracétamol et après son arrêt. + Pentoxifylline Augmentation du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la pentoxifylline et 8 jours après son arrêt. + Proguanil Risque d'augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le proguanil et après son arrêt. + Propafénone Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique. Mécanisme invoqué: inhibition du métabolisme oxydatif de l'anticoagulant oral. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la propafénone et après son arrêt. + Rifampicine Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (augmentation de son métabolisme hépatique). Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par rifampicine et 8 jours après son arrêt. + Ritonavir Variation de l'effet de l'anticoagulant oral, le plus souvent dans le sens d'une diminution. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le ritonavir. + Sucralfate Diminution de l'absorption digestive de l'anticoagulant oral. Prendre le sucralfate à distance de l'anticoagulant oral (plus de deux heures si possible). + Sulfaméthoxazole, sulfafurazole, sulfaméthizol Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement anti-infectieux et 8 jours après son arrêt. + Tamoxifène Risque d'augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral. + Tibolone Augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la tibolone et après son arrêt. + Tramadol Risque d'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le tramadol et après son arrêt. + Viloxazine Augmentation de l'effet anticoagulant et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la viloxazine et après son arrêt. + Vitamine E ≥ 500 mg/j (alpha-tocophérol) Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la vitamine E et après son arrêt. Associations à prendre en compte + Alcool Variations possibles de l'effet anticoagulant : augmentation en cas d'intoxication aiguë, diminution en cas d'alcoolisme chronique (métabolisme augmenté). + Antiagrégants plaquettaires Augmentation du risque hémorragique. + Acide Acetylsalicylique à doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour) en l'absence d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal Majoration du risque hémorragique. + Thrombolytiques Augmentation du risque hémorragique. Problème particulier des antibiotiques De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines, qui imposent dans ces conditions, de renforcer la surveillance de l'INR. Problème particulier des anticancéreux En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR. Grossesse et allaitement   Grossesse   Avec tous les antivitamines K, un syndrome malformatif a été décrit dans l'espèce humaine dans environ 4 % à 7 % des grossesses entre 6 et 9 semaines d'aménorrhée (malformations des os propres du nez, ponctuations épiphysaires); une foetopathie cérébrale survient dans 1 à 2 % des cas au-delà de cette période.   Une possibilité de perte embryonnaire ou foetale est rapportée pendant toute la durée de la grossesse.   En conséquence, chez les femmes en âge de procréer, une contraception est souhaitable lors de l'utilisation d'antivitamines K.   Chez la femme enceinte, la prescription des antivitamines K doit être exclusivement réservée au cas où l'héparine ne peut être utilisée.   En cas de poursuite d'antivitamines K pendant la grossesse, le passage à l'héparine s'impose à partir de la 36ème semaine d'aménorrhée.   Le diagnostic prénatal sera adapté à la période d'exposition intra-utérine aux antivitamines K.   Allaitement   SINTROM passe en très faible quantité dans le lait maternel, mais aucun effet indésirable n'a été observé chez les enfants allaités. L'allaitement est donc possible. Si l'allaitement est exclusif, un apport en vitamine K1 est recommandé aux doses usuelles.   Effet sur la conduite de véhicules Sintrom n'a pas d'influence connue sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut cependant conseiller aux patients de garder sur eux une carte mentionnant la prise de traitement anticoagulant, en cas d'éventuelles blessures. Comment ça marche ? Absorption L'acénocoumarol, mélange racémique des énantiomères R (+) et S(-) , est rapidement absorbé par voie orale, et au moins 60% de la dose est biodisponible dans le compartiment systémique. Le pic de concentration plasmatique de 0. 3 ± 0.05 µg/ml est atteint dans les 2 à 3 heures après l'administration d'une dose unique de 10 mg. Les pics de concentration plasmatique et les aires sous la courbe sont proportionnels à la dose lorsqu'elle est située dans l'intervalle de dose 8-16 mg. Les concentrations plasmatiques inter-individuelles présentent une telle variabilité qu'aucune corrélation ne peut être établie entre la dose, les concentrations plasmatiques d'acénocoumarol et le niveau apparent de prothrombine. Distribution Le volume apparent de distribution est de 0.16-0.18 L/kg pour l'énantiomère R(+) et 0.22-0.34 L/kg pour l'énantiomère S(-). L'acénocoumarol passe dans le lait maternel, mais en très petites quantités qui ne peuvent pas être détectées par les méthodes analytiques usuelles. Il traverse également la barrière placentaire. Biotransformation L'acénocoumarol est largement métabolisé. L'hydroxylation en 6- et 7- des deux énantiomères de l'acénocoumarol sont les métabolites principaux et le cytochrome P450 2C9 est le catalyseur majeur de la formation de ces 4 métabolites. Les autres enzymes impliquées dans le métabolisme du (R)-acénocoumarol sont le CYP1A2 et le CYP2C19. Par réduction du groupe keto, deux différents métabolites carbinol sont formés. La réduction du groupe nitro conduit à un amino-métabolite. La variabilité génétique liée au CYP2C9 participe à 14% de la variabilité interindividuelle de la réponse pharmacodynamique de l'acénocoumarol. Elimination L'acénocoumarol est éliminé du plasma avec une demi-vie de 8 à 11 heures. La clairance plasmatique apparente est de 3,65 L/h après administration orale. La clairance plasmatique totale de l'énantiomère R(+) qui possède une activité anticoagulante significativement plus élevée, est beaucoup plus basse que celle de l'énantiomère S(-). Seul environ 0,2% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine . L'excrétion cumulée en une semaine des métabolites et de l'acénocoumarol conduit à une élimination de 60% de la dose dans l'urine et 29% dans les fécès. Influence de l'âge Dans une étude, les concentrations plasmatiques de l'acénocoumarol, produisant un niveau donné de prothrombine, paraissaient plus élevées chez les patients âgés de plus de 70 ans que chez les patients plus jeunes, bien que les doses administrées ne soient pas plus importantes.       Pharmapress est un journal d'information sur la santé. En aucun cas, il ne saurait se substituer à une consultation médicale.Veuillez nous signaler toute erreur ou information incomplète.Merci   Voir Aussi : En un seul Click, accédez à toutes les professions de santé :     Médicaments de A à Z Maladies de A à Z Medecins Cliniques Industrie Laboratoires d'analyses Orthoptistes CNOPS CNSS Associations Vétérinaires Ministére de la santé Orthophonistes Pharmaciens  

  Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants : • hypersensibilité connue à ce médicament ou aux dérivés coumariniques, ou à l'un des excipients, • insuffisance hépatique sévère, • en cas d'association avec les médicaments suivants (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) : o l'acide acétylsalicylique: § Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (> = 1 g par prise et/ou > = 3 g par jour), § pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal o le miconazole utilisé par voie générale ou en gel buccal, o les AINS pyrazolés : la phénylbutazone (toutes les formes de phenylbutazone y compris locales), • en cas d'association avec le millepertuis.